Was ist der „Reliance Pathway“ der „ ANVISA“ für Biologika?

In den meisten regulatorischen Kontexten bezieht sich der Begriff „Reliance“ auf einen Mechanismus, der es einer Behörde ermöglicht, auf die Bewertungsergebnisse einer anderen Behörde zurückzugreifen – wodurch Doppelarbeit vermieden, Fristen verkürzt und bestehende wissenschaftliche Begutachtungen genutzt werden können. Die Europäische Arzneimittelagentur ( ANVISA ) hat diesen Rahmen in der Richtlinie RDC 741/2022 formalisiert und ihn durch die Leitlinie IN 289/2024 mit Wirkung ab April 2024 für Arzneimittel, biologische Produkte und Impfstoffe umgesetzt. Für Unternehmen, die mit Biologika arbeiten, stellt die „Reliance“ jedoch keine einfache Abkürzung dar. Die strukturellen Merkmale dieser Produktklasse – molekulare Komplexität, Prozessabhängigkeit, inhärente Variabilität – bedeuten, dass der „Reliance“-Weg der „ ANVISA“ unter Bedingungen funktioniert, mit denen Zulassungsanträge für kleinmolekulare Wirkstoffe nicht in gleicher Weise konfrontiert sind. Zu verstehen, was dieser Weg leistet und was er nicht aus den Zulassungsanforderungen entfernt, ist der Ausgangspunkt für jedes Biologika-Programm, das einen Markteintritt in Brasilien plant.

DER ABLAUF: WAS DAS AREE-VERFAHREN UMFASST

Das zentrale Konzept im Rahmen des Anerkennungssystems der „ ANVISA“ ist die „Autoridade Reguladora Estrangeira Equivalente“ (AREE). Eine AREE ist eine ausländische Zulassungsbehörde, die von der „ ANVISA “ offiziell als den Gleichwertigkeitsstandards hinsichtlich Zulassungspraktiken, technischer Genauigkeit und Transparenz entsprechend anerkannt wurde. IN 289/2024 benennt acht für biologische Produkte geltende AREEs: EMA, FDA, WHO, Health Canada, MHRA, Swissmedic, TGA und PMDA – wobei letztere ausschließlich auf Qualitätsinformationen beschränkt ist – sowie WHO als einzige Behörde, deren Zuständigkeitsbereich alle Produktkategorien umfasst, einschließlich Impfstoffe und APIs. Verfügt ein biologisches Produkt über eine gültige Zulassung einer dieser Behörden, kann der Antragsteller zum Zeitpunkt der Einreichung bei ANVISA das „procedimento de análise otimizado“ – das optimierte Prüfverfahren – beantragen.

Das Verfahren ermöglicht es „ ANVISA “, eine frühere AREE-Bewertung als Referenzmaterial für die eigene Prüfung heranzuziehen. Dabei werden die Schlussfolgerungen dieser Bewertung nicht übernommen, und die unabhängige Entscheidungsbefugnis von „ ANVISA“ wird dadurch nicht ersetzt. Das Verfahren beschleunigt den Analyseprozess – es schränkt die inhaltliche Prüfung jedoch nicht ein.

WARUM BIOLOGIKA IN DIESEM RAHMEN EIN SONDERFALL DARSTELLEN

Biologische Produkte stellen innerhalb jedes Verlassbarkeitsrahmens eine besondere Herausforderung dar, da sie sich durch ihren Herstellungsprozess in einer Weise auszeichnen, wie dies bei kleinen Molekülen nicht der Fall ist. Ein von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde ( EMA ) zugelassenes biologisches Produkt wurde anhand einer bestimmten Herstellungsplattform, einer Zelllinie, bestimmter Produktionsbedingungen und eines Vergleichsdatensatzes bewertet – all dies bezieht sich auf einen bestimmten Zeitpunkt, einen bestimmten Standort und eine bestimmte Prozesskonfiguration. Wenn dieses Produkt in den Verlassbarkeitspfad „ ANVISA “ aufgenommen wird, dient die vorherige Zulassung als Bezugspunkt, nicht jedoch als übertragbare Schlussfolgerung.

Bei Biosimilars ist diese Unterscheidung struktureller Natur. Die für die Referenzbehörde durchgeführte Vergleichbarkeitsprüfung erfüllt nicht die eigenen Vergleichbarkeitsanforderungen der „ ANVISA“ gemäß RDC 875/2024. Brasilien verfügt über eigene Standards für biologische Referenzprodukte, und der Nachweisrahmen für die Ähnlichkeit wird unabhängig angewendet – unabhängig davon, zu welchem Ergebnis eine andere AREE gelangt ist. Dies spiegelt die Tatsache wider, dass die „ ANVISA “ das Produkt so bewertet, wie es für den brasilianischen Markt unter Einhaltung der brasilianischen Qualitäts- und Sicherheitsstandards hergestellt und vertrieben wird.

WAS UNGEACHTET DES AREE-STATUS WEITERHIN VERPFLICHTEND IST

Auch wenn das optimierte Analyseverfahren genehmigt wird, gelten für biologische Produkte weiterhin drei Dokumentationsanforderungen:

• GMP-Zertifizierung auf Standortebene — Der für die Belieferung des brasilianischen Marktes zuständige Produktionsstandort muss die eigenen GMP-Anforderungen von „ ANVISA“ gemäß IN 292/2024 erfüllen. Ein bereits vorhandenes europäisches GMP-Zertifikat unterstützt den Prozess, ersetzt jedoch nicht die Überprüfung auf Standortebene, die „ ANVISA “ unabhängig durchführt.
• Das Qualitätsdossier – die bei ANVISA eingereichte technische Dokumentation – muss so strukturiert sein, dass es die spezifischen Fragen beantwortet, die im Prüfungsrahmen von ANVISAgestellt werden. Bei Biologika entspricht dieser Rahmen nicht eins zu eins dem Dossier, das für EMA oder FDA erstellt wurde.
• Bedingungen für die Produktgleichwertigkeit — Das zur Zulassung in Brasilien eingereichte Produkt muss die Gleichwertigkeitskriterien der brasilianischen Arzneimittelbehörde ( ANVISA) erfüllen: gleiche Zusammensetzung, gleiches Herstellungsverfahren und gleiche Spezifikationen wie das von der Referenz-AREE zugelassene Produkt. Jede Abweichung muss im Zulassungsantrag ausdrücklich begründet werden.

Der „Reliance Pathway“ verringert den analytischen Aufwand für die „ ANVISA “ – nicht jedoch den Dokumentationsaufwand für den Antragsteller. Insbesondere bei Biologika ist diese Unterscheidung bereits in der Planungsphase von Bedeutung.

Falls Ihr Programm bereits über eine Zulassung gemäß „ EMA “ oder „ FDA “ verfügt und Sie prüfen möchten, welche Anforderungen für eine Einreichung in Brasilien gelten, finden Sie im Blogbeitrag „Your Biologic Is Approved by EMA. Here Is What ANVISA Will — and Won’t — Accept as Reliance“ eine Übersicht über die spezifischen Bedingungen, die bei globalen Biologika-Teams, die den „ ANVISA “-Weg beschreiten, am häufigsten zu Lücken führen.