Berechnung der zulässigen täglichen Exposition (PDE) - Überblick
Die Bedeutung gesundheitsbezogener Expositionsgrenzwerte (HBEL) wie die zulässige tägliche Exposition (PDE) oder die annehmbare tägliche Exposition (ADE) durch ein hochwissenschaftliches toxikologisches Risikobewertungsverfahren ist in der pharmazeutischen Industrie zu einer neuen Norm geworden. Obwohl die gesundheitsbezogene ADE/PDE-Bewertung im Wesentlichen nach der Umsetzung der Leitlinie der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) (Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities) begonnen wurde, gibt es mehrere andere ähnliche Leitlinien oder Veröffentlichungen, die die Bedeutung der Verwendung wissenschaftlich abgeleiteter Expositionsgrenzwerte im pharmazeutischen Reinigungsvalidierungsprozess hervorheben.
Berechnung der zulässigen täglichen Exposition (PDE):
Die EMA-Richtlinie besteht auf der Festlegung von HBEL-Werten (PDE-Werten), die für die Berechnung der Grenzwerte für die maximal zulässige Verschleppung (MAC oder MACO) und die maximal sichere Verschleppung (MSC) für Restwirkstoffe bei der Herstellung verschiedener Arzneimittel in gemeinsam genutzten Anlagen verwendet werden. Für pharmazeutische Produktionsanlagen oder Auftragsfertigungsbetriebe (CMO) ist die Ableitung und Festlegung von PDE- oder ADE-Grenzwerten daher zu einem integralen Bestandteil der Reinigungsvalidierungsprogramme geworden, um die verschiedenen gesetzlichen oder cGMP-Anforderungen zu erfüllen.
Der Prozess der PDE-Berechnung umfasst die systematische Sammlung und Überprüfung wissenschaftlicher Informationen und führt eine solide toxikologische Risikobewertung durch, um die PDE-Werte abzuleiten. Die PDE-Berechnung umfasst Schritte wie die Identifizierung von Gefahren durch eine strukturierte und strategisch angelegte Literaturrecherche, die Identifizierung kritischer Wirkungen, die Festlegung von No Observed Effect Level (NOEL)/No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) für kritische Wirkungen und die Anwendung von Anpassungsfaktoren, einschließlich Bioverfügbarkeitskorrekturfaktoren für eine Extrapolation von Route zu Route gemäß EMA, 2014, ICH Q3C, ISPE und VICH GL18. Der aus der PDE-Berechnung abgeleitete empfohlene PDE-Wert wird für die Berechnung von MACO MAC oder MSC im Reinigungsvalidierungsprozess verwendet. Die PDE-Grenzwerte für hochgefährliche Stoffe helfen auch bei der Bewertung spezieller und separater Geräte oder Einrichtungen.
Berechnungen von Arbeitsplatzgrenzwerten (OEL) und OEL-Banding
Der Grenzwert für die berufsbedingte Exposition (Occupational Exposure Limit, OEL) bezeichnet die maximale Konzentration einer Chemikalie in der Luft, der die meisten Arbeitnehmer ausgesetzt sein können, ohne dass es zu gesundheitlichen Beeinträchtigungen oder Auswirkungen kommt. Die Berechnung des OEL wurde von der Occupational Safety and Health Administration (OSHA) und mehreren anderen Behörden empfohlen, darunter die American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH), die National Institutes of Occupational Safety and Health (NIOSH), die Japan Society for Occupational Health (JSOH) und die European Chemical Agency (ECHA).
Ähnlich wie die PDE-Berechnungen basiert die OEL-Berechnung auf einer systematischen wissenschaftlichen Bewertung aller verfügbaren Daten. Freyr kann je nach Anforderung einen eigenständigen OEL-Bericht oder einen kombinierten PDE- und OEL-Bericht erstellen.
Unsere Erfahrung in der PDE-Berechnung
Im Laufe der Jahre haben die Toxikologen von Freyr mehr als 1500 hochwertige PDE-Berichte/Monographien in Übereinstimmung mit der EMA, ISPE, ASTM, der Festlegung von NOEL/NAOEL und anderen länderspezifischen Richtlinien entwickelt und geliefert. Die Toxikologen von Freyr haben PDE-Berichte für orale, parenterale, inhalative, topische und einige ungewöhnliche Verabreichungswege, wie z. B. ophthalmische und otische, entwickelt, die bei GMP-Inspektionen und kritischen Bewertungen, auch durch interne Toxikologen unserer Kunden, streng geprüft wurden.
Bitte KLICKEN SIE HIER für die vollständige Liste der von Freyr entwickelten Moleküle/Wirkstoffe/PDE-Berichte. Wir würden uns freuen, diese bald mit Ihnen teilen zu können.
Berechnung der zulässigen täglichen Exposition (PDE)
- PDE-Berechnung in Übereinstimmung mit der EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012.
- PDE-Berichte, die von zertifizierten (DABT/ERT) und erfahrenen Toxikologen genehmigt wurden.
- Fundierte wissenschaftliche Kenntnisse und Erfahrungen bei der Ermittlung von kritischen Wirkungen, Abgrenzungspunkten (Points of Departure, POD), NOAEL oder NOEL und der niedrigsten beobachteten schädlichen Wirkung (Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL) aus den am besten geeigneten nichtklinischen/klinischen Studien.
- Umfassender PDE-Bericht mit den folgenden Angaben:
- Angaben zur Gefahrenwarnung/Zusammenfassung.
- Überprüfung der akuten Toxizität (LD50-Berechnungen), Haut-/Augenreizung und Sensibilisierungspotenzial.
- Daten zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung
- Reproduktions- und Entwicklungstoxizität.
- Genotoxizität.
- Karzinogenität.
- Überprüfung der klinischen unerwünschten Wirkungen und Beweise.
- Anwendung des TTC-Ansatzes (Threshold of Toxicological Concern) für genotoxische Stoffe [ICH-M7(R2)].
- Ableitung von PDE/ADE-Werten für ungewöhnliche oder andere Expositionswege (z. B. nasal, okulär, otisch, topisch/dermal, einschließlich intravenöser Infusionen).
- Festlegung von PDE-Werten für Reinigungsmittel, Ausgangsstoffe, Lösungsmittel, Zwischenprodukte und komplexe Gemische.
- Unterstützung bei GMP-Audits (nach/während), einschließlich der Beantwortung von Fragen der Agentur.
- Jede andere technische Unterstützung während der Reinigungsvalidierung.
- Qualifiziertes Team von Toxikologen und Experten, die an der Erstellung von PDE- und OEL-Berichten beteiligt sind.
- Die Berichte wurden von amerikanischen (DABT) und europäischen (ERT) Toxikologen mit umfassender Erfahrung in der regulatorischen Toxikologie geprüft und genehmigt.
- Weltweite Zustellung von über 2000 PDE/ADE-Berichten, über 1000 OEL-Berichten und über 1000 kombinierten PDE- und OEL-Berichten.
- Etablierte und strukturierte Literatursuchstrategie.
- Robuste Qualitätskontrollen, von der Zusammenstellung der Dokumente bis zur Freigabe.
- Schnelle Durchlaufzeit für PDE- und OEL-Berichte gemäß den Zeitvorgaben des Kunden, einschließlich vorrangiger Lieferung von Berichten innerhalb kürzester Zeit.
- Flexibilität bei der Anpassung an kundenspezifische Vorlagen und Anforderungen.
