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I limiti di esposizione basati sulla salute (HBEL), noti anche come valori di esposizione giornaliera consentita (PDE) o esposizione giornaliera accettabile (ADE), vengono utilizzati per calcolare i limiti di trasferimento massimo consentito (MAC/MACO) o di trasferimento massimo sicuro (MSC) nella convalida della pulizia farmaceutica. Allo stesso modo, i valori dei limiti di esposizione professionale (OEL) contribuiscono a garantire che la concentrazione di prodotti farmaceutici nell'aria rientri nei limiti accettabili, in modo che i lavoratori siano al sicuro negli ambienti di produzione.
Si è verificato un cambiamento paradigmatico nel processo di convalida della pulizia farmaceutica dopo l'implementazione delle linee guida dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) sulla "definizione dei limiti di esposizione basati sulla salute da utilizzare nell'identificazione dei rischi nella produzione di diversi medicinal products strutture condivise (EMA)". La linea guida sottolinea l'importanza di determinare PDE sulla base di metodologie e approcci altamente scientifici. Questa linea guida, insieme ad altre emanate da varie agenzie di regolamentazione, sostiene con forza l'adozione di un approccio di valutazione del rischio basato sulla salute nella strategia PDE .
Questo blog è una riflessione di alto livello sulle migliori pratiche adottate dai nostri tossicologi per lo sviluppo di OEL ADE OEL presso Freyr. Il processo può essere eseguito utilizzando i seguenti sette (07) passaggi, che garantiscono un flusso metodico durante la determinazione HBEL :
- Comprendere il composto
- Conduzione di una ricerca efficace della letteratura
- Riassumere dati/informazioni in modo logico
- Selezione dei POD
- Utilizzo dei fattori di aggiustamento
- Conclusioni e raccomandazioni
- Conformità e altre considerazioni importanti
us ogni fase nel dettaglio, per una comprensione esaustiva delle pratiche:
- Comprendere il composto
È fondamentale comprendere la classe farmacologica, il meccanismo d'azione e le indicazioni del composto sin dall'inizio, prima di elaborare una strategia adeguata PDE . Queste informazioni aiutano a pianificare un'efficace revisione della letteratura, a selezionare una strategia di read-across adeguata, se necessario, e ad adottare qualsiasi altro approccio specifico.
- Conduzione di una ricerca efficace della letteratura
Una strategia di revisione della letteratura ben definita e approfondita è un aspetto cruciale di un PDE di alta qualità. Dovrebbe includere liste di controllo appropriate delle risorse da cui è possibile ottenere i dati/le informazioni più rilevanti. La mancanza di informazioni importanti può compromettere la qualità del rapporto e influire sulla conclusione complessiva. Allo stesso modo, fornire molte informazioni inutili o irrilevanti ostacola la formulazione di giudizi scientifici appropriati. Pertanto, un processo di revisione della letteratura pianificato e ben documentato e la capacità di selezionare le informazioni rilevanti sono fondamentali per redigere PDE di alta qualità.
- Riassumere dati/informazioni in modo logico
Una volta raccolti i dati e le informazioni, è importante categorizzarli in modo logico sotto titoli/sottovoci appropriati. I dati e le informazioni devono riportare le citazioni delle fonti. Ove necessario, devono essere riassunti in formato tabellare. Inoltre, per ogni pericolo si devono trarre conclusioni appropriate, in modo che il lettore/revisore possa comprendere facilmente il messaggio da trarre.
- Selezione del punto di partenza (POD)
Questo è l'elemento più importante di qualsiasi OEL PDE OEL , che ha un impatto diretto sul OEL finale PDE OEL . A seconda del tipo e della rilevanza degli effetti avversi riportati in vari studi non clinici o clinici, è possibile selezionare uno (01) o più punti di partenza (POD) per un composto specifico. È inoltre importante fornire una solida giustificazione/motivazione scientifica per ciascun POD selezionato (ad esempio, in che modo uno studio/dose specifico è rilevante per OEL PDE OEL ). Ciò richiede una valutazione critica di tutti i dati disponibili relativi agli effetti avversi e non avversi e alla loro potenziale rilevanza nella valutazione del rischio per l'uomo. Oltre agli studi non clinici, una valutazione approfondita degli effetti avversi riportati negli studi clinici e nell'esperienza post-commercializzazione fornisce informazioni preziose per la selezione della dose umana appropriata come uno dei POD.
- Utilizzo dei fattori di aggiustamento
Le linee guida EMA dell'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) (Q3C Q3D) contengono norme generali sull'approccio complessivo alla selezione dei vari fattori di adeguamento (F1-F5). Tuttavia, il tossicologo dovrebbe applicare il proprio giudizio per comprendere come utilizzare i fattori di adeguamento in base al rischio percepito e/o ad altre considerazioni quali la correzione PK, l'adeguamento dell'accumulo e l'uso di eventuali fattori modificanti aggiuntivi per tenere conto di eventuali incertezze residue nello studio POD. Dovrebbe fornire una giustificazione/motivazione scientifica chiara e valida a sostegno di ciascun fattore di adeguamento utilizzato nel calcolo. Qualsiasi incongruenza o uso inappropriato dei fattori di aggiustamento può portare a OEL PDE OEL eccessivamente conservativi o irragionevolmente elevati. Un tossicologo ben formato e qualificato seguirebbe generalmente un approccio pragmatico basato su una valutazione critica di tutti i dati/informazioni disponibili e dei potenziali rischi.
- Conclusioni e raccomandazioni
OEL PDE OEL di alta qualità dovrebbe contenere una conclusione adeguata con i OEL PDE OEL derivati da diversi POD e un OEL PDE OEL finale raccomandato. In genere, il OEL PDE OEL più basso è considerato definitivo e viene raccomandato nelle relazioni. Tuttavia, il tossicologo può raccomandare un valore più elevato in base alla sua rilevanza per l'uomo e sostenerlo con un'adeguata motivazione scientifica.
- Conformità e altre considerazioni importanti
Il tossicologo ha la responsabilità di garantire che il PDE sia conforme alle raccomandazioni EMA a qualsiasi altra linea guida e normativa specifica del Paese, se applicabile. Il rapporto deve contenere una pagina di sintesi (generalmente la prima o la seconda pagina) con i dettagli del composto, OEL PDE OEL raccomandati (specifici per via di somministrazione, se richiesto), i dettagli dello studio POD, compreso il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL)/livello senza effetti osservati (NOEL), o la dose selezionata per il calcolo OEL PDE OEL finale.
La sintesi dovrebbe includere anche un elenco dei rischi da evidenziare, secondo le EMA . Una relazione di alta qualità deve contenere una riflessione dettagliata sulla strategia e sulla metodologia adottate OEL PDE OEL , con riferimento specifico alle linee guida seguite o a qualsiasi altra pubblicazione scientifica utilizzata nella redazione della relazione.
Nel complesso, il OEL PDE OEL dovrebbe essere un documento scientifico completo contenente dettagli esaustivi sulla metodologia adottata, insieme a una sintesi della farmacologia, della farmacocinetica e della tossicologia, compresi gli effetti avversi sull'uomo. Gli sponsor dovrebbero valutare le qualifiche e l'esperienza del tossicologo e qualificare il fornitore del servizio OEL PDE OEL (fornitore) secondo gli attuali requisiti di buona pratica di fabbricazione (GMP); inoltre, devono conservare i registri delle qualifiche. Il nostro team di tossicologi altamente qualificati e con grande esperienza (certificati dall'European Registered Toxicologists [ERT] e dal Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) presso Freyr ha sviluppato numerose OEL PDE OEL di alta qualità per centinaia di aziende farmaceutiche globali. us per assistenza con OEL vostri OEL ADE OEL !
