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I limiti di esposizione basati sulla salute (HBEL), indicati anche come valori di esposizione giornaliera consentita (PDE) o di esposizione giornaliera accettabile (ADE), sono utilizzati per calcolare i limiti di trasporto massimo consentito (MAC/MACO) o di trasporto massimo sicuro (MSC) nella convalida della pulizia farmaceutica. Allo stesso modo, i valori OEL (Occupational Exposure Limit) aiutano a garantire che la concentrazione di farmaci nell'aria sia entro limiti accettabili, in modo che i lavoratori siano al sicuro negli ambienti di produzione.
C'è stato un cambiamento di paradigma nel processo di convalida della pulizia farmaceutica dopo l'attuazione della linea guida dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) sulla "definizione dei limiti di esposizione basati sulla salute per l'uso nell'identificazione del rischio nella produzione di diversi prodotti medicinali in strutture condivise (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)". La linea guida sottolinea la determinazione dei valori di PDE sulla base di metodologie e approcci altamente scientifici. Questa linea guida, insieme ad altre di varie agenzie regolatorie, sostiene con forza l'adozione di un approccio di valutazione del rischio basato sulla salute nella strategia di determinazione della PDE.
Questo blog è una riflessione di alto livello sulle migliori pratiche adottate dai nostri tossicologi per lo sviluppo di rapporti PDE/ADE o OEL presso Freyr. Il processo può essere svolto utilizzando le seguenti sette (07) fasi, che garantiscono un flusso metodico durante la determinazione dei requisiti HBEL:
- Comprendere il composto
- Conduzione di una ricerca efficace della letteratura
- Riassumere dati/informazioni in modo logico
- Selezione dei POD
- Utilizzo dei fattori di aggiustamento
- Conclusioni e raccomandazioni
- Conformità e altre considerazioni importanti
Esploriamo ora ogni fase, in dettaglio, per una comprensione esaustiva delle pratiche:
- Comprendere il composto
È essenziale comprendere la classe farmacologica del composto, il meccanismo d'azione e le indicazioni fin dall'inizio, prima di elaborare un'adeguata strategia di determinazione della PDE. Queste informazioni aiutano a pianificare un'efficace revisione della letteratura, a selezionare un'adeguata strategia di read-across, se necessario, e ad adottare qualsiasi altro approccio specifico.
- Conduzione di una ricerca efficace della letteratura
Una strategia di revisione della letteratura ben definita e approfondita è un aspetto cruciale di un rapporto PDE di alta qualità. Dovrebbe contenere liste di controllo appropriate delle risorse da cui è possibile ottenere i dati e le informazioni più rilevanti. La mancanza di informazioni importanti può compromettere la qualità della relazione e influenzare la conclusione complessiva. Allo stesso modo, fornire molte informazioni inutili o irrilevanti ostacola la formulazione di giudizi scientifici appropriati. Pertanto, un processo di revisione della letteratura pianificato e ben documentato e la capacità di selezionare le informazioni rilevanti sono fondamentali per redigere rapporti PDE di alta qualità.
- Riassumere dati/informazioni in modo logico
Una volta raccolti i dati e le informazioni, è importante categorizzarli in modo logico sotto titoli/sottovoci appropriati. I dati e le informazioni devono riportare le citazioni delle fonti. Ove necessario, devono essere riassunti in formato tabellare. Inoltre, per ogni pericolo si devono trarre conclusioni appropriate, in modo che il lettore/revisore possa comprendere facilmente il messaggio da trarre.
- Selezione del punto di partenza (POD)
Questo è l'elemento più importante di qualsiasi rapporto PDE o OEL, che ha un impatto diretto sul valore finale del PDE o dell'OEL. A seconda del tipo e della rilevanza degli effetti avversi riportati nei vari studi non clinici o clinici, per uno specifico composto potrebbero essere selezionati uno (01) o più punti di partenza (POD). È inoltre importante fornire una solida giustificazione scientifica per ogni POD selezionato (ad esempio, come uno specifico studio/dose sia rilevante per la determinazione della PDE o del LEP). Ciò richiede una valutazione critica di tutti i dati disponibili relativi agli effetti avversi e non avversi e alla loro potenziale rilevanza nella valutazione del rischio umano. Oltre agli studi non clinici, una valutazione approfondita degli effetti avversi riportati negli studi clinici e dell'esperienza post-marketing fornisce indicazioni preziose per la selezione della dose umana appropriata come uno dei POD.
- Utilizzo dei fattori di aggiustamento
Le linee guida dell'EMA e dell'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) (Q3C e Q3D) contengono norme generali sull'approccio generale per la selezione dei vari fattori di aggiustamento (F1-F5). Tuttavia, il tossicologo deve applicare il proprio giudizio per capire come utilizzare i fattori di aggiustamento in base al rischio percepito e/o ad altre considerazioni come la correzione della PK, l'aggiustamento dell'accumulo e l'uso di qualsiasi fattore di modifica aggiuntivo per tenere conto di qualsiasi incertezza residua nello studio POD. Il medico deve fornire una motivazione scientifica chiara e solida a sostegno di ciascun fattore di aggiustamento utilizzato nel calcolo. Eventuali incongruenze o l'uso inappropriato dei fattori di aggiustamento possono portare a valori PDE o OEL eccessivamente conservativi o irragionevolmente elevati. Un tossicologo ben addestrato e qualificato segue generalmente un approccio pragmatico basato su una valutazione critica di tutti i dati/informazioni disponibili e dei rischi potenziali.
- Conclusioni e raccomandazioni
Un rapporto PDE o OEL di alta qualità dovrebbe avere una conclusione adeguata con i valori PDE o OEL derivati da diversi POD e un valore PDE o OEL finale raccomandato. In genere, il valore PDE o OEL più basso è considerato definitivo e viene raccomandato nei rapporti. Tuttavia, il tossicologo può raccomandare un valore più alto in base alla sua rilevanza umana e supportarlo con un'adeguata motivazione scientifica.
- Conformità e altre considerazioni importanti
Il tossicologo è responsabile di garantire che il rapporto PDE sia conforme alle raccomandazioni dell'EMA o a qualsiasi altra linea guida e normativa specifica del Paese, se applicabile. Il rapporto deve contenere una pagina di riepilogo (generalmente la prima o la seconda pagina) con i dettagli del composto, i valori PDE o OEL raccomandati (specifici per la via, se necessario), i dettagli dello studio POD, compreso il livello di effetto avverso non osservato (NOAEL)/il livello di effetto non osservato (NOEL), o la dose selezionata per il calcolo del valore PDE o OEL finale.
La sintesi deve anche includere un elenco dei pericoli da evidenziare, come previsto dalle linee guida dell'EMA. Una relazione di alta qualità deve contenere una riflessione dettagliata sulla strategia di determinazione del PDE o del LEP e sulla metodologia adottata, con un riferimento specifico alle linee guida seguite o a qualsiasi altra pubblicazione scientifica utilizzata per la generazione della relazione.
In generale, il rapporto PDE o OEL deve essere un documento scientifico completo che contenga tutti i dettagli della metodologia adottata, insieme a una sintesi della farmacologia, della farmacocinetica e della tossicologia, compresi gli effetti avversi nell'uomo. Gli sponsor devono valutare le qualifiche e l'esperienza del tossicologo e qualificare il fornitore di servizi di relazione PDE o OEL (fornitore) in base ai requisiti delle GMP (Good Manufacturing Practice) in vigore; inoltre, devono conservare i registri delle qualifiche. Il nostro team di tossicologi altamente esperti e qualificati (certificati dall'European Registered Toxicologists [ERT] e dal Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) di Freyr ha sviluppato numerosi rapporti PDE e OEL di alta qualità per centinaia di aziende farmaceutiche globali. Contattateci per ricevere assistenza sui vostri requisiti PDE/ADE o OEL!
