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Introduzione:
Una sospensione clinica della domanda di autorizzazione per un nuovo farmaco sperimentale (IND) può compromettere in modo significativo lo sviluppo del farmaco, causando ritardi e aumento dei costi. Da un punto di vista non clinico, garantire la completezza, la qualità e la conformità normativa dei dati non clinici è fondamentale per prevenire tali contrattempi. Questo blog si concentra sulle cause non cliniche più comuni delle sospensioni cliniche, sulle strategie per evitarle e sulle misure concrete da adottare per recuperare in caso di sospensione.
Che cos'è una sospensione clinica?
Una sospensione clinica è una direttiva della Food and Drug Administration (FDA) che blocca l'avvio o la prosecuzione di una sperimentazione clinica a causa di problemi di sicurezza irrisolti, lacune nei dati non clinici o carenze nel protocollo. Durante una sospensione clinica, il reclutamento e la somministrazione del farmaco sono vietati, a meno che la FDA deroghe specifiche. La sospensione clinica può essere classificata come sospensione clinica completa o sospensione clinica parziale.
Sospensione clinica completa – Sospende/ritarda l'intera indagine clinica richiesta nell'ambito della IND .
Sospensione clinica parziale - A differenza diuna sospensione clinica completa, una sospensione clinica parziale sospende/ritarda un particolare aspetto dell'indagine clinica. Ad esempio, un protocollo o studi specifici non possono essere portati avanti, mentre le altre parti dell'indagine sono autorizzate a procedere.
Alcuni dei motivi delle sospensioni cliniche
1. Problemi di qualità del prodotto
- Le impurità o l'instabilità della formulazione del farmaco non sono qualificate dal punto di vista tossicologico.
- Mancanza di una documentazione solida per il processo di produzione o le specifiche
2. Carenze in farmacologia e tossicologia
- Dati preclinici di sicurezza insufficienti o incompleti per giustificare la dose, la via o la durata della sperimentazione clinica proposta.
- Studi tossicologici fondamentali eseguiti in modo inadeguato oGLP
- Ambiguità nei margini di sicurezza e nei livelli di esposizione tra le varie specie
3. Documentazione non clinica inadeguata
- Presentazione di dati incoerenti o incompleti nella IND
- Mancano sezioni/dati critici come la farmacodinamica, la farmacocinetica (PK), la tossicocinetica (TK), la tossicologia o i risultati della farmacologia di sicurezza.
Come evitare una sospensione IND da un punto di vista non clinico
1. Conduzione di una valutazione non clinica accurata e pertinente
- Utilizzare modelli animali appropriati e rilevanti per la fisiologia umana.
- Eseguire studi GLP per valutazioni di tossicità fondamentali
- Allineare la durata dello studio con la tempistica della sperimentazione clinica proposta per affrontare in modo esaustivo i problemi di sicurezza.
2. Selezionare intervalli di dose accurati
- Stabilire il livello di non effetto avverso osservato (NOAEL) e calcolare i margini di sicurezza per supportare la selezione della dose.
- Evitare di proporre dosi superiori alle soglie di sicurezza non cliniche senza una solida giustificazione.
3. Fornire dati non clinici completi
- Includere dati dettagliati di farmacocinetica (PK), tossicocinetica (TK) e di esposizione-risposta per supportare i margini di sicurezza nell'uomo.
- Spiegare chiaramente la rilevanza dei livelli di esposizione osservati nei modelli animali rispetto alla dose clinica proposta.
4. Garantire una documentazione non clinica di alta qualità
- Presentare i dati in un formato chiaro, coerente e ben strutturato per facilitare la revisione da parte delle autorità di regolamentazione.
- Coinvolgi scrittori esperti in ambito non clinico per garantire la conformità normativa, la chiarezza e per trasmettere in modo efficace le informazioni necessarie ai FDA .
5. Collaborare con la FDA
- UtilizzareIND per discutere il disegno dello studio, la selezione delle specie e la giustificazione del dosaggio, al fine di affrontare tempestivamente eventuali preoccupazioni di natura non clinica.
6. Collaborare con esperti/consulenti
- Collaborare con CMC esperti/consulenti non clinici per comprendere i requisiti normativi durante IND .
Recupero da una sospensione IND : strategie non cliniche
1. Analizzare le preoccupazioni FDA
- Esaminare attentamente la lettera di sospensione clinica per identificare le carenze non cliniche e le azioni correttive richieste.
- Classificare i problemi in aree specifiche, come la farmacologia, la tossicologia o le lacune nei dati.
2. Affrontare strategicamente le lacune non cliniche
- Condurre ulteriori studi GLP o rianalizzare i dati esistenti per risolvere le carenze.
- Fornire dati non clinici supplementari per rispondere alle preoccupazioni specifiche sollevate dalla FDA
3. Collaborare con gli esperti
- Collaborare con esperti di tossicologia, organizzazioni di ricerca a contratto (CRO) e consulenti regolatori per accelerare gli studi non clinici.
4. Comunicare i progressi in modo efficace
- Tenere informati gli stakeholder sulle tempistiche di risoluzione della sospensione e garantire che le autorità regolatorie siano aggiornate sui progressi dello studio.
5. Presentare una risposta completa
- Risolvi tutte le carenze con dati non clinici precisi e ben documentati prima di inviare la risposta alla FDA.
- La FDA esamina FDA le risposte entro 30 giorni, a condizione che tutte le questioni siano state risolte.
Punti di forza
- Studi non clinici completi e GLP sono essenziali per evitare sospensioni IND .
- Il coinvolgimento tempestivo della FDA una documentazione chiara e di alta qualità riducono significativamente il rischio di battute d'arresto normative.
- In caso di sospensione clinica, la pianificazione strategica, la comunicazione efficiente e la collaborazione con gli esperti sono fondamentali per risolvere le carenze non cliniche e riprendere prontamente lo sviluppo.
Aderendo a queste best practice, gli sponsor possono navigare nella complessità dei requisiti non clinici, garantendo la sicurezza, la conformità normativa e la progressione tempestiva dei loro programmi di sviluppo dei farmaci.
