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Nel nostro precedente blog sull'attuale posizione della US and Drug Administration (FDA) US in merito alle modifiche post-approvazione, abbiamo discusso a quali tipi di domande si applica la guida dell'industria FDAsulle modifiche post-approvazione alle sostanze farmaceutiche e quali tipi di modifiche essa enfatizza. Poiché nella guida vengono discussi diversi tipi di modifiche, è fondamentale decodificare ciascun tipo di modifica, studiarne i possibili effetti e tenerne informata l'agenzia per mantenere la commerciabilità del prodotto farmaceutico. Approfondendo le modifiche, le linee guida spiegano ulteriormente cosa comporta esattamente ogni tipo di modifica. Per fornirvi un resoconto dettagliato di ciascuna modifica, qui le discutiamo in dettaglio secondo il parere della FDA.
1. Modifiche della struttura, modifiche della scala e modifiche dell'attrezzatura
Anche una singola specifica di modifica può alterare il risultato finale dell'intera formulazione del farmaco. Le modifiche apportate all'impianto, alla scala o alle attrezzature devono essere segnalate o informate all'autorità sanitaria. Va notato che, durante le modifiche, gli aggiustamenti apportati ai parametri di processo devono essere limitati a quelli necessari per adattarsi alle nuove attrezzature. Di seguito è riportato un resoconto dettagliato delle modifiche agli impianti, alle bilance e alle attrezzature:
- Modifiche alla struttura:
I cambiamenti relativi agli impianti sono le modifiche relative all'ubicazione dei siti di produzione di sostanze intermedie, non finite e finali, sia per gli impianti di proprietà dell'azienda che per quelli di produzione a contratto. Il richiedente o DMF ha la responsabilità di garantire che qualsiasi nuovo impianto sia conforme alle normative vigenti in materia di buone pratiche di fabbricazione (cGMP). I cambiamenti tipici relativi agli impianti che devono essere segnalati includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
- Aggiunta di un nuovo stabilimento di produzione a contratto per un prodotto intermedio da parte del produttore della sostanza stupefacente o di un produttore a contratto esistente
- Aggiunta o trasferimento di un impianto di produzione intermedio interno in un altro campus.
- Trasferimento di un nuovo impianto di produzione a contratto per un prodotto intermedio da parte del produttore della sostanza stupefacente o di un produttore a contratto esistente
- L'aggiunta o il trasferimento di un impianto di produzione intermedio interno in un altro campus.
- Trasferimento di una fase di produzione aggiuntiva in un impianto già utilizzato per le altre fasi di produzione.
- Cambiamento di struttura per la purificazione finale o la manipolazione finale della sostanza stupefacente
- Aggiunta di uno stabilimento di produzione alternativo per la sostanza stupefacente
- Modifiche alla scala:
I cambi di scala sono le modifiche relative alla dimensione del lotto al di fuori della scala convalidata per gli intermedi e la sostanza farmaceutica finita/non finita. La sezione è rilevante per i cambi di scala che utilizzano apparecchiature con le seguenti caratteristiche.
- Stessa attrezzatura elencata nell'attuale master batch record (MBR)
- Apparecchiature che differiscono solo per la capacità dalle apparecchiature elencate nell'attuale MBR
- Apparecchiature dello stesso materiale di costruzione, progettazione e principio di funzionamento di quelle elencate nell'attuale MBR.
- Modifiche alle apparecchiature:
Si tratta di modifiche alle apparecchiature che hanno un materiale di costruzione, un design o un principio di funzionamento diverso da quello delle apparecchiature elencate nell'MBR corrente. Devono essere segnalate le modifiche apportate alle apparecchiature di uno stabilimento di produzione esistente. Nel caso in cui l'organizzazione abbia un produttore a contratto, deve essere stipulato un accordo di qualità tra le parti per garantire che le modifiche alle apparecchiature effettuate presso il produttore a contratto siano segnalate al titolare del master file. Il passaggio a una nuova apparecchiatura con un materiale di costruzione, un design o un principio di funzionamento diversi è potenzialmente in grado di influire negativamente sulle proprietà fisiche della sostanza farmaceutica se l'apparecchiatura modificata viene utilizzata durante o dopo la fase finale o dopo successive procedure di lavorazione, come ad esempio,
- Isolamento della sostanza stupefacente
- Essiccazione della sostanza stupefacente
- Riduzione delle dimensioni delle particelle della sostanza stupefacente
2. Modifiche alle specifiche
Questa sezione comprende informazioni sulle modifiche alle specifiche delle materie prime, come reagenti e solventi, intermedi, sostanze farmacologiche, comprese le sostanze farmacologiche non finite, e sulle modifiche ai controlli per le fasi critiche (ad esempio, i test per il controllo degli eventi di reazione).
- Modifiche alle specifiche delle materie prime e dei prodotti intermedi: In generale, le modifiche alle specifiche possono essere classificate in:
- Modifiche apportate per conformarsi alle modifiche compendiali, tra cui le seguenti:
- Monografia USP o altre monografie compendiali31 per la disponibilità di una materia prima.
- Monografia USP o altre monografie compendiali per l'aggiornamento dello stato delle materie prime.
- Modifiche che forniscono una maggiore garanzia di qualità:
- Inasprimento dei criteri di accettazione
- Aggiunta di un nuovo controllo delle impurità
- Revisione di una procedura analitica esistente con una procedura migliorata
- Revisione delle specifiche associate esclusivamente a procedure analitiche migliorate.
- Altre modifiche alle specifiche:
- Allentamento dei criteri di accettazione
- Eliminazione di un test
- Sostituzione di una procedura analitica esistente con una nuova procedura
- Revisione delle specifiche associate a cambiamenti di fornitore/grado di reagenti o solventi, compreso l'uso di solventi riciclati.
- Modifiche alle specifiche delle sostanze stupefacenti:
Queste modifiche alla sostanza farmaceutica o alla sostanza farmaceutica non finita includono aggiunte, eliminazioni o modifiche alle procedure analitiche. La natura esatta delle modifiche alle specifiche è la seguente.
- Quando la monografia USP diventa disponibile o viene aggiornata, le specifiche della sostanza farmaceutica devono essere aggiornate con gli standard compendiali, come appropriato.
- Ogni volta che un test esistente viene eliminato o un test di routine viene modificato in un test saltato, deve essere fornita un'adeguata giustificazione.
3. Modifiche al processo di produzione
Si ritiene che le modifiche al processo di produzione durante/dopo la fase di soluzione finale abbiano un elevato potenziale di influenzare negativamente il profilo delle impurità e le proprietà fisiche della sostanza farmaceutica. Questa sezione include una serie di modifiche legate al processo.
- Modifiche che non riguardano la via di sintesi:
- Modifiche alle operazioni unitarie, come l'aggiunta, la cancellazione, la modifica dell'ordine o la ripetizione di un'operazione unitaria esistente su base routinaria.
- Aggiunta o eliminazione di materie prime come reagenti e solventi o materiali ausiliari come resine, coadiuvanti tecnologici, ecc.
- Cambiamenti nella composizione del solvente (diversi da quelli per una procedura analitica coperta da modifiche alle specifiche)
- Modifiche ai parametri di processo come temperatura, pH, stechiometria dei reagenti, tempo, ecc. che non sono correlate a modifiche della scala o dell'apparecchiatura.
- Modifiche del percorso di sintesi in una o più fasi:
In generale, si ritiene che tali modifiche abbiano un potenziale da moderato ad elevato di influire negativamente sul profilo di impurità della sostanza farmaceutica. Il processo di fabbricazione deve essere convalidato utilizzando il nuovo percorso di sintesi. Devono essere condotti studi sul trasferimento di impurità e studi di spike/purge, a seconda dei casi. Il controllo delle impurità mutagene presenti o che si prevede siano presenti nella sostanza farmaceutica finale deve essere valutato in base ICH (sezione 4.1).
4. Modifiche al materiale di partenza
I cambiamenti nel fornitore del materiale di partenza possono influire negativamente sul profilo di impurità di un principio attivo, a seconda del materiale di partenza e della sua vicinanza al principio attivo stesso. Le modifiche al percorso di sintesi o al processo di produzione del materiale di partenza che comportano cambiamenti nelle specifiche del materiale di partenza potrebbero comportare un livello di rischio più elevato. Le buone pratiche di fabbricazione descritte nella ICH si applicano alle modifiche dei principi attivi farmaceutici.
5. Modifiche al sistema di chiusura in contenitore
Le istruzioni su cosa si intende per modifiche al sistema di chiusura contenitore e su come gestirle sono fornite nelle linee guida di settore pubblicate dalla FDA. Le organizzazioni che apportano modifiche successive all'approvazione sono tenute a seguire il link fornito.
6. Modifiche multiple
I cambiamenti multipli sono quelli che comportano una combinazione dei cambiamenti trattati finora. Ad esempio, il passaggio a una nuova fonte di materiale farmacologico, che comporta un cambiamento di struttura, e un numero qualsiasi di modifiche al processo di produzione, compresa una diversa via di sintesi, possono essere definiti cambiamenti multipli.
Con ampie informazioni sul glossario, sull'identificazione delle modifiche post-approvazione delle sostanze medicinali e sulle modalità di segnalazione, la guida può sembrare complessa da decifrare. Pertanto, l'azione necessaria per le organizzazioni è quella di consultare un esperto di affari regolatori per discernere a fondo i criteri per le modifiche post-approvazione e procedere con cautela verso la conformità. Siate informati. Siate conformi.
