Cálculo de la exposición diaria permitidaPDE) - Visión general
La importancia de los límites de exposición basados en la salud (HBEL), como la exposición diaria permitidaPDE) o la exposición diaria aceptableADE), a través de un proceso de evaluación de riesgos toxicológicos altamente científico, se ha convertido en una nueva norma en la industria farmacéutica. Aunque la evaluación PDE basada en la salud se inició esencialmente tras la aplicación de la directriz de la Agencia EuropeaEMAMedicamentosEMA) (Directriz sobre el establecimiento de límites de exposición basados en la salud para su uso en la identificación de riesgos en la fabricación de diferentes medicinal products en instalaciones compartidas), existen otras directrices o publicaciones similares que destacan la importancia de utilizar límites de exposición derivados científicamente en el proceso de validación de la limpieza farmacéutica.
Cálculo de la exposición diaria permitidaPDE):
La directriz EMA insiste en el establecimiento de HBELPDE valoresPDE ), que se utilizarán posteriormente para el cálculo de los límites de transferencia máxima permitida (MAC o MACO) y de transferencia máxima segura (MSC) para sustancias activas residuales durante la fabricación de diferentes medicinal products en instalaciones compartidas. Por lo tanto, para las instalaciones de fabricación farmacéutica o las organizaciones de fabricación por contratoCMO), la derivación y el establecimiento de los límites PDE o ADE se han convertido en una parte integral de los programas de validación de limpieza para cumplir con diversos requisitos reglamentarios o de cGMP.
El proceso de cálculo del PDE abarca la recopilación y revisión sistemáticas de información científica y realiza una sólida evaluación toxicológica del riesgo para derivar los valores PDE . El cálculo del PDE incluye pasos como la identificación del peligro mediante una búsqueda bibliográfica estructurada y estratégica, la identificación de los efectos críticos, el establecimiento del nivel sin efecto observado (NOEL)/nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) para los efectos críticos y la aplicación de factores de ajuste, incluidos los factores de corrección de la biodisponibilidad para una extrapolación de ruta a ruta según la EMA, 2014, ICH Q3C, ISPE y VICH GL18. El valor de PDE recomendado derivado del cálculo de PDE se utiliza para el cálculo de MACO MAC o MSC en el proceso de validación de limpieza. Los límites de PDE de sustancias altamente peligrosas también ayudan en la evaluación de equipos o instalaciones dedicados y separados.
Cálculos del límite de exposición profesionalOEL) y bandas OEL
El Límite de Exposición Profesional (OEL) se refiere a la concentración máxima en el aire de una sustancia química a la que la mayoría de los trabajadores podrían estar expuestos sin los consiguientes efectos o impactos adversos para la salud. El cálculo del OEL ha sido recomendado por la Administración de Seguridad y Salud en el Trabajo (OSHA) y otros organismos, como la Conferencia Americana de Higienistas Industriales GubernamentalesACGIH), los Institutos Nacionales de Seguridad y Salud en el Trabajo (NIOSH), Japan Society for Occupational Health JSOH) y la European Chemical Agency ECHA European Chemical Agency y European Chemical Agency ECHA).
De forma similar a los cálculos PDE , el cálculo OEL se basa en una evaluación científica sistemática de todos los datos disponibles. Freyr puede elaborar un informe OEL independiente o un informe PDE y OEL combinado en función de los requisitos.
Nuestra experiencia en el cálculo de PDE
A lo largo de los años, los toxicólogos de Freyr han desarrollado y entregado más de 1500 informes/monografías PDE de alta calidad en cumplimiento con la EMA, ISPE, ASTM, estableciendo NOEL/NAOEL, y otras directrices específicas de cada país. Los toxicólogos de Freyr han desarrollado informes PDE para vía oral, parenteral, inhalatoria, tópica y algunas vías poco comunes como la oftálmica y la ótica, que han sido sometidos a un estricto escrutinio durante inspecciones GMP y evaluaciones críticas, incluso por toxicólogos internos de nuestros clientes.
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Cálculo de la exposición diaria permitidaPDE)
- Cálculo de PDE de conformidad con la EMA.
- Informes PDE , aprobados por toxicólogos certificadosDABT) y experimentados.
- Conocimientos científicos sólidos y experiencia en la identificación de efectos críticos, Points of Departure (POD)), el NOAEL o NOEL y el Lowest Observed Adverse Effect Level LOAEL) a partir de los estudios no clínicos/clínicos más adecuados.
- Informe completo PDE con los siguientes detalles:
- Indicaciones/resumen de alerta de peligro.
- Revisión de la toxicidad agudaLD50 cálculos deLD50 ), irritación de piel/ojos y potencial de sensibilización.
- Datos de toxicidad por administración repetida
- Reproducción y toxicidad para el desarrollo.
- Genotoxicidad.
- Carcinogenicidad.
- Revisión de los efectos adversos clínicos y de la evidencia.
- Uso del enfoque del Umbral de Preocupación Toxicológica (TTC) para sustancias genotóxicasICH(R2)].
- Derivación de los valores ADE para vías de exposición poco comunes u otras (por ejemplo, nasal, ocular, ótica, tópica/dérmica, incluidas las infusiones intravenosas).
- Establecimiento de niveles PDE para agentes de limpieza, materiales de partida, disolventes, productos intermedios y mezclas complejas.
- Apoyo a la auditoría de BPF (posterior/durante), incluida la respuesta a las preguntas de la Agencia.
- Cualquier otro apoyo técnico durante la validación de la limpieza.
- Equipo cualificado de toxicólogos y expertos implicados en la redacción de informes PDE y OEL .
- Informes revisados y aprobados por Toxicólogos Certificados por la Junta AmericanaDABT) y Toxicólogos Registrados Europeos (ERT) con amplia experiencia en Toxicología Regulatoria.
- Entrega global de más de 2000 informes ADE , más de 1000 informes OEL y más de 1000 informes combinados PDE y OEL .
- Estrategia de búsqueda bibliográfica establecida y estructurada.
- Sólidos controles de calidad, desde la compilación del documento hasta su aprobación.
- Rapidez en la elaboración de informes PDE y OEL según los plazos del cliente, incluida la entrega prioritaria de informes en el plazo más breve.
- Flexibilidad para adaptarse a plantillas y requisitos específicos del cliente.
