4 min leer
Los límites de exposición basados en la salud (HBEL), también denominados valores de exposición diaria permitida (PDE) o exposición diaria aceptable (ADE), se utilizan para calcular los límites de arrastre máximo permitido (MAC/MACO) o de arrastre máximo seguro (MSC) en la validación de la limpieza de productos farmacéuticos. Del mismo modo, los valores de límite de exposición ocupacional (OEL) ayudan a garantizar que la concentración de productos farmacéuticos en el aire se encuentre dentro de los límites aceptables para que los trabajadores estén seguros en los entornos de fabricación.
Se ha producido un cambio de paradigma en el proceso de validación de la limpieza farmacéutica tras la aplicación de la directriz de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) sobre el "establecimiento de límites de exposición basados en la salud para su uso en la identificación de riesgos en la fabricación de diferentes medicamentos en instalaciones compartidas (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)." La directriz hace hincapié en la determinación de valores de PDE basados en metodología y enfoques altamente científicos. Esta directriz, junto con otras de diversas agencias reguladoras, aboga firmemente por la adopción de un enfoque de evaluación de riesgos basado en la salud en la estrategia de determinación de PDE.
Este blog es un reflejo de alto nivel de las mejores prácticas adoptadas por nuestros toxicólogos para el desarrollo de informes PDE/ADE u OEL en Freyr. El proceso puede llevarse a cabo siguiendo los siete (07) pasos siguientes, que garantizan un flujo metódico a la hora de determinar los requisitos de HBEL:
- Entender el compuesto
- Realización de una búsqueda bibliográfica eficaz
- Resumir datos/información de forma lógica
- Selección de ARE
- Utilización de los factores de ajuste
- Conclusiones y recomendaciones
- Cumplimiento y otras consideraciones importantes
Exploremos ahora cada paso, en detalle, para una comprensión exhaustiva de las prácticas:
- Entender el compuesto
Es esencial comprender la clase farmacológica del compuesto, su mecanismo de acción y sus indicaciones desde el principio, antes de idear una estrategia adecuada de determinación de la PDE. Esta información ayuda a planificar una revisión bibliográfica eficaz, seleccionar una estrategia de lectura cruzada adecuada si es necesario y adoptar cualquier otro enfoque específico.
- Realización de una búsqueda bibliográfica eficaz
Una estrategia de revisión bibliográfica bien definida y exhaustiva es un aspecto crucial de un informe PDE de alta calidad. Debe contar con listas adecuadas de recursos de los que se puedan obtener los datos/información más relevantes. La omisión de cualquier información importante puede comprometer la calidad del informe y afectar a la conclusión general. Del mismo modo, proporcionar mucha información innecesaria o irrelevante es un obstáculo para emitir juicios científicos adecuados. Por lo tanto, un proceso de revisión bibliográfica planificado y bien documentado y la capacidad de clasificar la información pertinente son fundamentales para redactar informes sobre EDP de alta calidad.
- Resumir datos/información de forma lógica
Una vez recopilados los datos y la información, es importante clasificarlos lógicamente en los epígrafes y subepígrafes adecuados. Los datos/información deben llevar las citas apropiadas de las fuentes. En caso necesario, se resumirán en forma de tabla. Además, deben extraerse conclusiones apropiadas para cada peligro, de modo que el lector/revisor pueda comprender fácilmente el mensaje que se extrae.
- Selección del punto de salida (POD)
Este es el elemento más importante de cualquier informe de PDE u OEL, que tiene un impacto directo en el valor final de PDE u OEL. Dependiendo del tipo y la relevancia de los efectos adversos notificados en diversos estudios no clínicos o clínicos, podrían seleccionarse uno (01) o más Puntos de Partida (POD) para un compuesto específico. También es importante proporcionar una justificación/razonamiento científico sólido para cada POD seleccionado (por ejemplo, cómo un estudio/dosis específico es relevante para la determinación de PDE u OEL). Esto requiere una evaluación crítica de todos los datos disponibles relativos a los efectos adversos y no adversos y su relevancia potencial en la evaluación del riesgo humano. Además de los estudios no clínicos, una evaluación exhaustiva de los efectos adversos notificados en los estudios clínicos y la experiencia posterior a la comercialización proporciona información valiosa para la selección de la dosis humana adecuada como uno de los POD.
- Utilización de los factores de ajuste
Las directrices (Q3C y Q3D) de la EMA y del Consejo Internacional de Armonización de los Requisitos Técnicos para los Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH) contienen normas generales sobre el enfoque global para seleccionar diversos factores de ajuste (F1-F5). Sin embargo, el toxicólogo debe aplicar su criterio para entender cómo utilizar los factores de ajuste en función del riesgo percibido y/u otras consideraciones como la corrección PK, el ajuste de acumulación y el uso de cualquier factor modificador adicional para dar cuenta de cualquier incertidumbre residual en el estudio POD. Deben proporcionar una justificación/razonamiento científico claro y sólido en apoyo de cada factor de ajuste utilizado en el cálculo. Cualquier incoherencia o uso inadecuado de los factores de ajuste puede dar lugar a valores PDE u OEL excesivamente conservadores o irrazonablemente elevados. Por lo general, un toxicólogo bien formado y cualificado seguirá un enfoque pragmático basado en una evaluación crítica de todos los datos/información disponibles y de los riesgos potenciales.
- Conclusiones y recomendaciones
Un informe PDE u OEL de alta calidad debe tener una conclusión adecuada con el valor o los valores PDE u OEL derivados de diferentes POD y un valor PDE u OEL final recomendado. Por lo general, el valor PDE u OEL más bajo se considera definitivo y se recomienda en los informes. Sin embargo, el toxicólogo puede recomendar un valor más alto basado en su relevancia humana y respaldarlo con una justificación científica adecuada.
- Cumplimiento y otras consideraciones importantes
El toxicólogo es responsable de garantizar que el informe PDE cumpla las recomendaciones de la EMA o cualquier otra directriz y normativa específica del país, si procede. El informe debe contener una página de resumen (generalmente la primera o segunda página) con detalles del compuesto, los valores PDE u OEL recomendados (específicos de la vía, si es necesario), detalles del estudio POD, incluido el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL)/nivel sin efecto observado (NOEL), o la dosis seleccionada para el cálculo final del valor PDE u OEL.
El resumen también debe incluir una lista de los peligros que deben destacarse, de acuerdo con las directrices de la EMA. Un informe de alta calidad llevará una reflexión detallada sobre la estrategia de determinación de PDE u OEL y la metodología adoptada, con referencia específica a las directrices seguidas o a cualquier otra publicación científica utilizada en la generación del informe.
En general, el informe PDE u OEL debe ser un documento científico exhaustivo que contenga detalles completos de la metodología adoptada, junto con un resumen de la farmacología, farmacocinética y toxicología, incluidos los efectos adversos en humanos. Los patrocinadores deben evaluar las cualificaciones y la experiencia del toxicólogo y cualificar al proveedor de servicios de informes PDE u OEL (proveedor) según los requisitos actuales de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF); además, deben mantener los registros de cualificación. Nuestro equipo de toxicólogos altamente experimentados y cualificados (certificados por el European Registered Toxicologists [ERT] y el Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) en Freyr ha desarrollado numerosos informes PDE y OEL de alta calidad para cientos de empresas farmacéuticas globales. Póngase en contacto con nosotros para que le ayudemos con sus requisitos de PDE/ADE u OEL.
