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Los límites de exposición basados en la salud (HBEL), también denominados valores de exposición diaria permitida (PDE) o exposición diaria aceptable (ADE), se utilizan para calcular los límites de transferencia máxima permitida (MAC/MACO) o transferencia máxima segura (MSC) en la validación de la limpieza farmacéutica. Del mismo modo, los valores de límite de exposición ocupacional (OEL) ayudan a garantizar que la concentración de productos farmacéuticos en el aire se mantenga dentro de los límites aceptables, de modo que los trabajadores estén seguros en los entornos de fabricación.
Se ha producido un cambio de paradigma en el proceso de validación de la limpieza farmacéutica tras la implementación de la directriz de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) sobre «el establecimiento de límites de exposición basados en la salud para su uso en la identificación de riesgos en la fabricación de diferentes medicinal products instalaciones compartidas (EMA)». La directriz hace hincapié en la determinación de PDE basados en metodologías y enfoques altamente científicos. Esta directriz, junto con otras de diversas agencias reguladoras, aboga firmemente por la adopción de un enfoque de evaluación de riesgos basado en la salud en la estrategia PDE .
Este blog es una reflexión de alto nivel sobre las mejores prácticas adoptadas por nuestros toxicólogos para la elaboración de OEL ADE OEL en Freyr. El proceso puede llevarse a cabo siguiendo los siete (07) pasos siguientes, que garantizan un flujo metódico a la hora de determinar HBEL :
- Entender el compuesto
- Realización de una búsqueda bibliográfica eficaz
- Resumir datos/información de forma lógica
- Selección de ARE
- Utilización de los factores de ajuste
- Conclusiones y recomendaciones
- Cumplimiento y otras consideraciones importantes
us cada paso, en detalle, para comprender exhaustivamente las prácticas:
- Entender el compuesto
Es fundamental comprender la clase farmacológica, el mecanismo de acción y las indicaciones del compuesto desde el principio, antes de diseñar una estrategia adecuada PDE . Esta información ayuda a planificar una revisión bibliográfica eficaz, seleccionar una estrategia de extrapolación adecuada si es necesario y adoptar cualquier otro enfoque específico.
- Realización de una búsqueda bibliográfica eficaz
Una estrategia de revisión bibliográfica bien definida y exhaustiva es un aspecto crucial de un PDE de alta calidad. Debe contar con listas de verificación adecuadas de recursos de los que se puedan obtener los datos o la información más relevantes. La omisión de cualquier información importante puede comprometer la calidad del informe y afectar a la conclusión general. Del mismo modo, proporcionar mucha información innecesaria o irrelevante es un obstáculo para emitir juicios científicos adecuados. Por lo tanto, un proceso de revisión bibliográfica planificado y bien documentado y la capacidad de clasificar la información relevante son fundamentales para redactar PDE de alta calidad.
- Resumir datos/información de forma lógica
Una vez recopilados los datos y la información, es importante clasificarlos lógicamente en los epígrafes y subepígrafes adecuados. Los datos/información deben llevar las citas apropiadas de las fuentes. En caso necesario, se resumirán en forma de tabla. Además, deben extraerse conclusiones apropiadas para cada peligro, de modo que el lector/revisor pueda comprender fácilmente el mensaje que se extrae.
- Selección del punto de salida (POD)
Este es el elemento más importante de cualquier OEL PDE OEL , ya que tiene un impacto directo en el OEL final PDE OEL . En función del tipo y la relevancia de los efectos adversos notificados en diversos estudios no clínicos o clínicos, se pueden seleccionar uno (01) o más puntos de partida (POD) para un compuesto específico. También es importante proporcionar una justificación científica sólida para cada POD seleccionado (por ejemplo, cómo un estudio o una dosis específicos son relevantes para OEL PDE OEL ). Esto requiere una evaluación crítica de todos los datos disponibles sobre los efectos adversos y no adversos y su posible relevancia en la evaluación del riesgo para los seres humanos. Además de los estudios no clínicos, una evaluación exhaustiva de los efectos adversos notificados en los estudios clínicos y la experiencia posterior a la comercialización proporciona información valiosa para la selección de la dosis adecuada para los seres humanos como uno de los POD.
- Utilización de los factores de ajuste
Las directrices de EMA del Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH) (Q3C Q3D) contienen normas generales sobre el enfoque global para seleccionar diversos factores de ajuste (F1-F5). Sin embargo, el toxicólogo debe aplicar su criterio para comprender cómo utilizar los factores de ajuste basándose en el riesgo percibido y/u otras consideraciones, como la corrección farmacocinética, el ajuste por acumulación y el uso de cualquier factor modificador adicional para tener en cuenta cualquier incertidumbre residual en el estudio de POD. Deben proporcionar una justificación/fundamentación científica clara y sólida que respalde cada factor de ajuste utilizado en el cálculo. Cualquier inconsistencia o uso inadecuado de los factores de ajuste puede dar lugar a OEL PDE OEL excesivamente conservadores o injustificadamente elevados. Un toxicólogo bien formado y cualificado suele seguir un enfoque pragmático basado en una evaluación crítica de todos los datos o información disponibles y los riesgos potenciales.
- Conclusiones y recomendaciones
OEL PDE OEL de alta calidad debe incluir una conclusión adecuada con los OEL PDE OEL derivados de diferentes POD y un OEL final recomendado PDE OEL . Por lo general, el OEL más bajo PDE OEL se considera definitivo y se recomienda en los informes. Sin embargo, el toxicólogo puede recomendar un valor más alto basándose en su relevancia para los seres humanos y respaldarlo con una justificación científica adecuada.
- Cumplimiento y otras consideraciones importantes
El toxicólogo es responsable de garantizar que el PDE cumpla con las recomendaciones de la EMA cualquier otra directriz y normativa específica de cada país, si procede. El informe debe contener una página de resumen (generalmente la primera o la segunda página) con detalles del compuesto, OEL recomendados PDE OEL (específicos para cada vía, si es necesario), detalles del estudio de POD, incluyendo el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL)/nivel sin efecto observado (NOEL), o la dosis seleccionada para el cálculo final OEL PDE OEL .
El resumen también debe incluir una lista de los riesgos que deben destacarse, según las EMA . Un informe de alta calidad debe incluir una reflexión detallada sobre la estrategia y la metodología adoptadas OEL PDE OEL , con referencia específica a las directrices seguidas o cualquier otra publicación científica utilizada en la elaboración del informe.
En general, el OEL PDE OEL debe ser un documento científico exhaustivo que contenga detalles completos de la metodología adoptada, junto con un resumen de la farmacología, farmacocinética y toxicología, incluidos los efectos adversos en los seres humanos. Los patrocinadores deben evaluar las cualificaciones y la experiencia del toxicólogo y calificar al proveedor de servicios (suministrador) OEL PDE OEL según los requisitos actuales de las buenas prácticas de fabricación (BPF); además, deben mantener los registros de cualificación. Nuestro equipo de toxicólogos altamente experimentados y cualificados (certificados por la European Registered Toxicologists [ERT] y la Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) en Freyr ha elaborado numerosos OEL PDE OEL de alta calidad para cientos de empresas farmacéuticas de todo el mundo. Póngase en contacto con us si necesita ayuda con sus OEL ADE OEL .
