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Les limites d'exposition basées sur la santé (HBEL), également appelées valeurs d'exposition journalière autorisée (PDE) ou d'exposition journalière acceptable (ADE), sont utilisées pour calculer les limites de transfert maximal admissible (MAC/MACO) ou de transfert maximal sûr (MSC) dans le cadre de la validation du nettoyage des produits pharmaceutiques. De même, les valeurs limites d'exposition professionnelle (LIE) permettent de s'assurer que la concentration de produits pharmaceutiques dans l'air se situe dans des limites acceptables afin que les travailleurs soient en sécurité dans les installations de fabrication.
Un changement de paradigme s'est opéré dans le processus de validation du nettoyage pharmaceutique après la mise en œuvre de la directive de l'Agence européenne des médicaments (EMA) sur "l'établissement de limites d'exposition basées sur la santé à utiliser pour l'identification des risques dans la fabrication de différents médicaments dans des installations partagées (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)". Cette directive met l'accent sur la détermination des valeurs de l'EDP sur la base d'une méthodologie et d'approches hautement scientifiques. Cette ligne directrice, ainsi que d'autres lignes directrices émanant de diverses agences de réglementation, plaide fortement en faveur de l'adoption d'une approche d'évaluation des risques basée sur la santé dans la stratégie de détermination des PDE.
Ce blog est une réflexion de haut niveau sur les meilleures pratiques adoptées par nos toxicologues pour le développement de rapports PDE/ADE ou OEL chez Freyr. Le processus peut être réalisé en utilisant les sept (07) étapes suivantes, qui assurent un flux méthodique lors de la détermination des exigences HBEL :
- Comprendre le composé
- Effectuer une recherche documentaire efficace
- Résumer les données/informations de manière logique
- Sélection des POD
- Utilisation des facteurs d'ajustement
- Conclusions et recommandations
- Conformité et autres considérations importantes
Explorons maintenant chaque étape, en détail, pour une compréhension exhaustive des pratiques :
- Comprendre le composé
Il est essentiel de comprendre la classe pharmacologique du composé, son mécanisme d'action et ses indications dès le départ, avant d'élaborer une stratégie appropriée de détermination de la PDE. Ces informations permettent de planifier une analyse documentaire efficace, de sélectionner une stratégie de lecture croisée appropriée, le cas échéant, et d'adopter toute autre approche spécifique.
- Effectuer une recherche documentaire efficace
Une stratégie d'analyse documentaire bien définie et approfondie est un aspect crucial d'un rapport PDE de haute qualité. Elle doit comporter des listes de contrôle appropriées des ressources auprès desquelles les données/informations les plus pertinentes peuvent être obtenues. L'absence d'une information importante peut compromettre la qualité du rapport et affecter la conclusion générale. De même, la fourniture d'un grand nombre d'informations inutiles ou non pertinentes est un obstacle à la formulation de jugements scientifiques appropriés. Par conséquent, un processus d'analyse documentaire planifié et bien documenté et la capacité de trier les informations pertinentes sont essentiels pour rédiger des rapports d'EDP de haute qualité.
- Résumer les données/informations de manière logique
Une fois les données/informations collectées, il est important de les classer logiquement sous des titres/sous-titres appropriés. Les données/informations doivent comporter les citations appropriées des sources. Elles doivent être résumées sous forme de tableaux lorsque cela est nécessaire. En outre, des conclusions appropriées doivent être tirées pour chaque danger afin que le lecteur/examinateur puisse facilement comprendre le message à retenir.
- Sélection du point de départ (POD)
Il s'agit de l'élément le plus important de tout rapport PDE ou OEL, qui a un impact direct sur la valeur finale du PDE ou de l'OEL. En fonction du type et de la pertinence des effets indésirables signalés dans diverses études cliniques ou non cliniques, un (01) ou plusieurs points de départ (POD) peuvent être sélectionnés pour un composé spécifique. Il est également important de fournir une justification scientifique solide pour chaque POD sélectionné (par exemple, comment une étude/dose spécifique est pertinente pour la détermination de la PDE ou de la VLEP). Cela nécessite une évaluation critique de toutes les données disponibles concernant les effets nocifs et non nocifs et leur pertinence potentielle dans l'évaluation des risques pour l'homme. Outre les études non cliniques, une évaluation approfondie des effets indésirables rapportés dans les études cliniques et l'expérience post-commercialisation fournit des indications précieuses pour la sélection d'une dose humaine appropriée comme l'un des POD.
- Utilisation des facteurs d'ajustement
Les lignes directrices de l'EMA et du Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques relatives aux produits pharmaceutiques à usage humain (ICH) (Q3C et Q3D) contiennent des règles générales sur l'approche globale de la sélection des différents facteurs d'ajustement (F1-F5). Toutefois, le toxicologue doit faire preuve de discernement pour comprendre comment utiliser les facteurs d'ajustement en fonction du risque perçu et/ou d'autres considérations telles que la correction pharmacocinétique, l'ajustement de l'accumulation et l'utilisation de tout facteur modificateur supplémentaire pour tenir compte de toute incertitude résiduelle dans l'étude POD. Ils doivent fournir une justification scientifique claire et solide pour chaque facteur d'ajustement utilisé dans le calcul. Toute incohérence ou utilisation inappropriée des facteurs d'ajustement peut conduire à des valeurs PDE ou OEL trop conservatrices ou déraisonnablement élevées. Un toxicologue bien formé et qualifié suivra généralement une approche pragmatique fondée sur une évaluation critique de toutes les données/informations disponibles et des risques potentiels.
- Conclusions et recommandations
Un rapport PDE ou OEL de haute qualité doit comporter une conclusion appropriée avec la (les) valeur(s) PDE ou OEL dérivée(s) de différents POD et une valeur PDE ou OEL finale recommandée. En général, la valeur PDE ou OEL la plus basse est considérée comme finale et est recommandée dans les rapports. Toutefois, le toxicologue peut recommander une valeur plus élevée en raison de sa pertinence pour l'homme et l'étayer par une justification scientifique appropriée.
- Conformité et autres considérations importantes
Le toxicologue est chargé de veiller à ce que le rapport PDE soit conforme aux recommandations de l'EMA ou à toute autre directive ou réglementation spécifique au pays, le cas échéant. Le rapport doit contenir une page de résumé (généralement la première ou la deuxième page) avec des détails sur le composé, les valeurs PDE ou OEL recommandées (spécifiques à la voie d'administration, si nécessaire), des détails sur l'étude POD, y compris la dose sans effet nocif observé (NOAEL)/la dose sans effet observé (NOEL), ou la dose sélectionnée pour le calcul final de la valeur PDE ou OEL.
Le résumé doit également inclure une liste des dangers à mettre en évidence, conformément aux lignes directrices de l'EMA. Un rapport de haute qualité doit contenir une réflexion détaillée sur la stratégie et la méthodologie adoptées pour la détermination de la PDE ou de la VLEP, avec une référence spécifique aux lignes directrices suivies ou à toute autre publication scientifique utilisée pour l'élaboration du rapport.
Dans l'ensemble, le rapport PDE ou OEL doit être un document scientifique complet contenant tous les détails de la méthodologie adoptée, ainsi qu'un résumé de la pharmacologie, de la pharmacocinétique et de la toxicologie, y compris les effets indésirables chez l'homme. Les promoteurs doivent évaluer les qualifications et l'expérience du toxicologue et qualifier le prestataire de services (fournisseur) du rapport PDE ou OEL conformément aux exigences actuelles des bonnes pratiques de fabrication (BPF) ; en outre, ils doivent conserver les dossiers de qualification. Notre équipe de toxicologues hautement expérimentés et qualifiés (certifiés par l'European Registered Toxicologists [ERT] et le Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) chez Freyr a développé de nombreux rapports PDE et OEL de haute qualité pour des centaines d'entreprises pharmaceutiques internationales. Contactez-nous pour obtenir de l'aide concernant vos exigences en matière de PDE/ADE ou d'OEL !
