4 min read
Wartości graniczne narażenia w oparciu o stan zdrowia (HBEL), określane również jako dozwolone dzienne narażenie (PDE) lub akceptowalne dzienne narażenie (ADE), są wykorzystywane do obliczania maksymalnych dopuszczalnych limitów przenoszenia (MAC/MACO) lub maksymalnych bezpiecznych limitów przenoszenia (MSC) w walidacji czyszczenia farmaceutycznego. Podobnie, wartości limitów narażenia zawodowego (OEL) pomagają zapewnić, że stężenie farmaceutyków w powietrzu mieści się w dopuszczalnych granicach, dzięki czemu pracownicy są bezpieczni w środowisku produkcyjnym.
Nastąpiła zmiana paradygmatu w procesie walidacji czyszczenia farmaceutycznego po wdrożeniu wytycznych Europejskiej Agencji Leków (EMA) w sprawie "ustalania limitów narażenia opartych na zdrowiu do stosowania w identyfikacji ryzyka przy wytwarzaniu różnych produktów leczniczych we wspólnych obiektach (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)". Wytyczne kładą nacisk na określenie wartości PDE w oparciu o wysoce naukową metodologię i podejścia. Wytyczne te, wraz z innymi wytycznymi różnych agencji regulacyjnych, zdecydowanie opowiadają się za przyjęciem podejścia do oceny ryzyka opartego na zdrowiu w strategii określania PDE.
Ten blog jest odzwierciedleniem najlepszych praktyk przyjętych przez naszych toksykologów w celu opracowania raportów PDE/ADE lub OEL we Freyr. Proces ten można przeprowadzić przy użyciu następujących siedmiu (07) kroków, które zapewniają metodyczny przepływ podczas określania wymagań HBEL:
- Zrozumienie związku
- Prowadzenie skutecznego wyszukiwania literatury
- Podsumowywanie danych/informacji w logiczny sposób
- Wybór POD
- Korzystanie ze współczynników korygujących
- Wnioski i zalecenia
- Zgodność z przepisami i inne ważne kwestie
Przeanalizujmy teraz szczegółowo każdy krok, aby w pełni zrozumieć te praktyki:
- Zrozumienie związku
Niezbędne jest zrozumienie klasy farmakologicznej związku, mechanizmu działania i wskazań na samym początku, przed opracowaniem odpowiedniej strategii określania PDE. Informacje te pomagają zaplanować skuteczny przegląd literatury, wybrać odpowiednią strategię przekrojową, jeśli jest to wymagane, i przyjąć inne specyficzne podejście.
- Prowadzenie skutecznego wyszukiwania literatury
Dobrze zdefiniowana i dokładna strategia przeglądu literatury jest kluczowym aspektem wysokiej jakości raportu PDE. Powinna ona zawierać odpowiednie listy kontrolne zasobów, z których można uzyskać najbardziej istotne dane/informacje. Brak jakichkolwiek ważnych informacji może zagrozić jakości raportu i wpłynąć na ogólne wnioski. Podobnie, dostarczanie wielu niepotrzebnych lub nieistotnych informacji stanowi przeszkodę w dokonywaniu właściwych ocen naukowych. Dlatego też zaplanowany i dobrze udokumentowany proces przeglądu literatury oraz umiejętność sortowania istotnych informacji są kluczem do sporządzania wysokiej jakości raportów PDE.
- Podsumowywanie danych/informacji w logiczny sposób
Po zebraniu danych/informacji ważne jest, aby skategoryzować te informacje logicznie w odpowiednich nagłówkach/podnagłówkach. Dane/informacje powinny być opatrzone odpowiednimi cytatami źródeł. W razie potrzeby należy je podsumować w formie tabelarycznej. Ponadto należy wyciągnąć odpowiednie wnioski dla każdego zagrożenia, aby czytelnik / recenzent mógł łatwo zrozumieć przesłanie na wynos.
- Wybór punktu wyjścia (POD)
Jest to najważniejszy element każdego raportu PDE lub OEL, który ma bezpośredni wpływ na ostateczną wartość PDE lub OEL. W zależności od rodzaju i znaczenia działań niepożądanych zgłaszanych w różnych badaniach nieklinicznych lub klinicznych, dla konkretnego związku można wybrać jeden (01) lub więcej punktów wyjścia (POD). Ważne jest również przedstawienie solidnego naukowego uzasadnienia/racjonalnego uzasadnienia dla każdego wybranego POD (na przykład, w jaki sposób określone badanie/dawka jest istotna dla określenia PDE lub OEL). Wymaga to krytycznej oceny wszystkich dostępnych danych dotyczących działań niepożądanych i innych niż niepożądane oraz ich potencjalnego znaczenia w ocenie ryzyka dla ludzi. Oprócz badań nieklinicznych, dokładna ocena działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu zapewnia cenny wgląd w wybór odpowiedniej dawki dla ludzi jako jednego z POD.
- Korzystanie ze współczynników korygujących
Wytyczne EMA i Międzynarodowej Rady Harmonizacji Wymagań Technicznych dla Środków Farmaceutycznych Stosowanych u Ludzi (ICH) (Q3C i Q3D) zawierają ogólne przepisy dotyczące ogólnego podejścia do wyboru różnych współczynników korygujących (F1-F5). Toksykolog powinien jednak zastosować swój osąd, aby zrozumieć, w jaki sposób stosować współczynniki korygujące w oparciu o postrzegane ryzyko i/lub inne względy, takie jak korekta PK, korekta akumulacji i zastosowanie dowolnego dodatkowego czynnika modyfikującego w celu uwzględnienia wszelkiej niepewności resztkowej w badaniu POD. Powinni oni przedstawić jasne i solidne naukowe uzasadnienie/racjonalne argumenty na poparcie każdego współczynnika korygującego zastosowanego w obliczeniach. Wszelkie niespójności lub niewłaściwe zastosowanie współczynników korygujących może prowadzić do zbyt konserwatywnych lub nieracjonalnie wysokich wartości PDE lub OEL. Dobrze wyszkolony i wykwalifikowany toksykolog na ogół stosuje pragmatyczne podejście oparte na krytycznej ocenie wszystkich dostępnych danych/informacji i potencjalnych zagrożeń.
- Wnioski i zalecenia
Wysokiej jakości raport PDE lub OEL powinien zawierać odpowiednie wnioski z wyprowadzonymi wartościami PDE lub OEL z różnych POD oraz ostateczną zalecaną wartością PDE lub OEL. Ogólnie rzecz biorąc, najniższa wartość PDE lub OEL jest uważana za ostateczną i jest zalecana w raportach. Toksykolog może jednak zalecić wyższą wartość w oparciu o jej znaczenie dla ludzi i poprzeć ją odpowiednim uzasadnieniem naukowym.
- Zgodność z przepisami i inne ważne kwestie
Toksykolog jest odpowiedzialny za zapewnienie, że raport PDE jest zgodny z zaleceniami EMA lub innymi wytycznymi i przepisami obowiązującymi w danym kraju, jeśli ma to zastosowanie. Raport powinien zawierać stronę podsumowującą (zazwyczaj pierwszą lub drugą stronę) ze szczegółami dotyczącymi związku, zalecanymi wartościami PDE lub OEL (w zależności od drogi podania, jeśli jest to wymagane), szczegółami badania POD, w tym poziomem bez obserwowanego działania niepożądanego (NOAEL)/ poziomem bez obserwowanego działania (NOEL) lub dawką wybraną do ostatecznego obliczenia wartości PDE lub OEL.
Podsumowanie powinno również zawierać listę zagrożeń, które należy wyróżnić, zgodnie z wytycznymi EMA. Wysokiej jakości raport powinien zawierać szczegółowe rozważania na temat strategii określania PDE lub OEL i przyjętej metodologii, ze szczególnym odniesieniem do zastosowanych wytycznych lub wszelkich innych publikacji naukowych wykorzystanych przy tworzeniu raportu.
Ogólnie rzecz biorąc, raport PDE lub OEL powinien być kompleksowym dokumentem naukowym zawierającym pełne szczegóły przyjętej metodologii, wraz z podsumowaniem farmakologii, farmakokinetyki i toksykologii, w tym działań niepożądanych u ludzi. Sponsorzy powinni ocenić kwalifikacje i doświadczenie toksykologa oraz zakwalifikować dostawcę (dostawcę) raportu PDE lub OEL zgodnie z aktualnymi wymogami Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP); ponadto muszą prowadzić dokumentację kwalifikacyjną. Nasz wysoce doświadczony i wykwalifikowany zespół toksykologów (certyfikowanych przez European Registered Toxicologists [ERT] i Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) we Freyr opracował wiele wysokiej jakości raportów PDE i OEL dla setek globalnych firm farmaceutycznych. Skontaktuj się z nami, aby uzyskać pomoc w zakresie wymagań PDE/ADE lub OEL!
