4 min read
Limity narażenia oparte na zdrowiu (HBEL), zwane również wartościami dopuszczalnego dziennego narażenia (PDE) lub akceptowalnego dziennego narażenia (ADE), są wykorzystywane do obliczania limitów maksymalnego dopuszczalnego przeniesienia (MAC/MACO) lub maksymalnego bezpiecznego przeniesienia (MSC) w walidacji czyszczenia farmaceutycznego. Podobnie wartości dopuszczalnego narażenia zawodowego (OEL) pomagają zapewnić, że stężenie farmaceutyków w powietrzu mieści się w dopuszczalnych granicach, tak aby pracownicy byli bezpieczni w środowisku produkcyjnym.
W procesie walidacji czyszczenia farmaceutycznego nastąpiła zmiana paradygmatu po wdrożeniu wytycznych Europejskiej Agencji Leków (EMA) dotyczących „ustalenia limitów narażenia opartych na zdrowiu do wykorzystania w identyfikacji ryzyka podczas produkcji różnych medicinal products wspólnych obiektach (EMA)”. W wytycznych tych kładzie się nacisk na określanie PDE w oparciu o wysoce naukowe metody i podejścia. Wytyczne te, wraz z innymi wytycznymi różnych agencji regulacyjnych, zdecydowanie opowiadają się za przyjęciem podejścia opartego na ocenie ryzyka dla zdrowia w strategii PDE .
Ten blog stanowi ogólną refleksję na temat najlepszych praktyk stosowanych przez naszych toksykologów przy opracowywaniu OEL ADE OEL w Freyr. Proces ten można przeprowadzić w siedmiu (07) krokach, które zapewniają metodyczny przebieg podczas określania HBEL :
- Zrozumienie związku
- Prowadzenie skutecznego wyszukiwania literatury
- Podsumowywanie danych/informacji w logiczny sposób
- Wybór POD
- Korzystanie ze współczynników korygujących
- Wnioski i zalecenia
- Zgodność z przepisami i inne ważne kwestie
Przyjrzyjmy us szczegółowo każdemu etapowi, aby dokładnie zrozumieć te praktyki:
- Zrozumienie związku
Przed opracowaniem odpowiedniej strategii PDE konieczne jest zrozumienie klasy farmakologicznej związku, mechanizmu jego działania oraz wskazań. Informacje te pomagają zaplanować skuteczny przegląd literatury, wybrać odpowiednią strategię read-across, jeśli jest to konieczne, oraz przyjąć inne konkretne podejście.
- Prowadzenie skutecznego wyszukiwania literatury
Dobrze zdefiniowana i dokładna strategia przeglądu literatury jest kluczowym aspektem wysokiej jakości PDE . Powinna ona zawierać odpowiednie listy kontrolne zasobów, z których można uzyskać najbardziej istotne dane/informacje. Pominięcie jakichkolwiek ważnych informacji może wpłynąć na jakość raportu i ogólne wnioski. Podobnie, dostarczanie wielu niepotrzebnych lub nieistotnych informacji utrudnia dokonywanie właściwych ocen naukowych. Dlatego też zaplanowany i dobrze udokumentowany proces przeglądu literatury oraz umiejętność sortowania istotnych informacji mają kluczowe znaczenie dla sporządzania wysokiej jakości PDE .
- Podsumowywanie danych/informacji w logiczny sposób
Po zebraniu danych/informacji ważne jest, aby skategoryzować te informacje logicznie w odpowiednich nagłówkach/podnagłówkach. Dane/informacje powinny być opatrzone odpowiednimi cytatami źródeł. W razie potrzeby należy je podsumować w formie tabelarycznej. Ponadto należy wyciągnąć odpowiednie wnioski dla każdego zagrożenia, aby czytelnik / recenzent mógł łatwo zrozumieć przesłanie na wynos.
- Wybór punktu wyjścia (POD)
Jest to najważniejszy element każdego OEL PDE OEL , który ma bezpośredni wpływ na ostateczną OEL PDE OEL . W zależności od rodzaju i znaczenia działań niepożądanych zgłoszonych w różnych badaniach nieklinicznych lub klinicznych, dla danego związku można wybrać jeden (01) lub więcej punktów wyjścia (POD). Ważne jest również przedstawienie solidnego uzasadnienia naukowego dla każdego wybranego punktu wyjścia (na przykład, w jaki sposób konkretne badanie/dawka ma znaczenie dla OEL PDE OEL ). Wymaga to krytycznej oceny wszystkich dostępnych danych dotyczących niekorzystnych i korzystnych skutków oraz ich potencjalnego znaczenia w ocenie ryzyka dla ludzi. Oprócz badań nieklinicznych, dokładna ocena niekorzystnych skutków zgłoszonych w badaniach klinicznych i doświadczeniach po wprowadzeniu do obrotu dostarcza cennych informacji na temat wyboru odpowiedniej dawki dla ludzi jako jednego z punktów wyjścia.
- Korzystanie ze współczynników korygujących
Wytyczne EMA Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji Wymogów Technicznych dotyczących Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (ICH) (Q3C Q3D) zawierają ogólne przepisy dotyczące ogólnego podejścia do wyboru różnych współczynników korygujących (F1–F5). Jednakże toksykolog powinien kierować się własnym osądem, aby zrozumieć, w jaki sposób stosować współczynniki korygujące w oparciu o postrzegane ryzyko i/lub inne czynniki, takie jak korekta PK, korekta akumulacji oraz zastosowanie dodatkowych czynników modyfikujących w celu uwzględnienia wszelkiej pozostałej niepewności w badaniu POD. Powinien on przedstawić jasne i rzetelne naukowe uzasadnienie/argumentację na poparcie każdego współczynnika korygującego zastosowanego w obliczeniach. Wszelkie niespójności lub niewłaściwe zastosowanie współczynników korygujących może prowadzić do nadmiernie konserwatywnych lub nieuzasadnionych wysokich OEL PDE OEL . Dobrze wyszkolony i wykwalifikowany toksykolog zazwyczaj stosuje pragmatyczne podejście oparte na krytycznej ocenie wszystkich dostępnych danych/informacji i potencjalnych zagrożeń.
- Wnioski i zalecenia
Wysokiej jakości OEL PDE OEL powinien zawierać odpowiednie wnioski wraz z OEL PDE OEL uzyskanymi z różnych POD oraz ostateczną zalecaną OEL PDE OEL . Zasadniczo za ostateczną uznaje się najniższą OEL PDE OEL i jest ona zalecana w raportach. Jednakże toksykolog może zalecić wyższą wartość w oparciu o jej znaczenie dla ludzi i poprzeć ją odpowiednim uzasadnieniem naukowym.
- Zgodność z przepisami i inne ważne kwestie
Toksykolog jest odpowiedzialny za zapewnienie zgodności PDE z zaleceniami EMA innymi wytycznymi i przepisami obowiązującymi w danym kraju, jeśli mają one zastosowanie. Raport powinien zawierać stronę podsumowującą (zazwyczaj pierwszą lub drugą stronę) ze szczegółowymi informacjami na temat związku, zalecanych OEL PDE OEL (w razie potrzeby dla poszczególnych dróg narażenia), szczegółowymi informacjami na temat badania POD, w tym poziomem bez obserwowanego działania niepożądanego (NOAEL)/poziomem bez obserwowanego działania (NOEL) lub dawką wybraną do ostatecznego obliczenia OEL PDE OEL .
Podsumowanie powinno również zawierać wykaz zagrożeń, które należy podkreślić, zgodnie z EMA . Wysokiej jakości raport powinien zawierać szczegółową refleksję na temat przyjętej strategii i metodologii OEL PDE OEL , ze szczególnym odniesieniem do wytycznych, których przestrzegano, lub wszelkich innych publikacji naukowych wykorzystanych przy tworzeniu raportu.
Ogólnie rzecz biorąc, OEL PDE OEL powinien być kompleksowym dokumentem naukowym zawierającym pełne informacje na temat zastosowanej metodologii wraz z podsumowaniem farmakologii, farmakokinetyki i toksykologii, w tym niepożądanych skutków dla ludzi. Sponsorzy powinni ocenić kwalifikacje i doświadczenie toksykologa oraz zakwalifikować dostawcę usług (wykonawcę) OEL PDE OEL zgodnie z aktualnymi wymogami dobrej praktyki wytwarzania (GMP); ponadto muszą oni prowadzić dokumentację kwalifikacyjną. Nasz doświadczony i wykwalifikowany zespół toksykologów (certyfikowanych przez European Registered Toxicologists [ERT] i Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) w Freyr opracował wiele wysokiej jakości OEL PDE OEL dla setek globalnych firm farmaceutycznych. Skontaktuj się us, aby uzyskać pomoc w zakresie OEL ADE OEL !
