Zmiany wprowadzone FDApo zatwierdzeniu substancji leczniczych – szczegółowe omówienie każdego rodzaju zmian
5 min read

W naszym wcześniejszym wpisie na blogu poświęconym aktualnemu stanowisku US Agencji US i Leków (FDA) w sprawie zmian po zatwierdzeniu omówiliśmy, do jakich rodzajów wniosków mają zastosowanie wytyczne FDAdotyczące zmian po zatwierdzeniu substancji leczniczych oraz na jakie rodzaje zmian kładzie się w nich nacisk. Ponieważ w wytycznych omówiono wiele zmian, rozszyfrowanie każdego rodzaju zmiany, zbadanie możliwych skutków i informowanie agencji o nich ma kluczowe znaczenie dla utrzymania ciągłej zbywalności produktu leczniczego. Wytyczne zawierają szczegółowe wyjaśnienia dotyczące poszczególnych rodzajów zmian. Aby przedstawić szczegółowy opis każdej zmiany, omówimy je tutaj szczegółowo zgodnie z opinią FDA.

1. Zmiany w obiekcie, zmiany skali i zmiany wyposażenia

Nawet pojedyncza specyfikacja zmiany może zmienić wynik końcowy całej formulacji leku. Zmiany w obiekcie, skali lub sprzęcie powinny być zgłaszane lub informowane organom służby zdrowia. Należy zauważyć, że podczas wprowadzania tych zmian, dostosowania parametrów procesu powinny być ograniczone tylko do tych, które są niezbędne do dostosowania nowego sprzętu. Szczegółowy opis zmian w obiekcie, skali i sprzęcie znajduje się poniżej:

  1. Zmiany w obiekcie:

Zmiany dotyczące obiektów to zmiany lokalizacji zakładów produkujących półprodukty oraz półgotowe i gotowe substancje lecznicze, zarówno w przypadku obiektów należących do firmy, jak i zakładów produkcyjnych działających na zlecenie. Wnioskodawca lub DMF jest odpowiedzialny za zapewnienie zgodności każdego nowego obiektu z aktualnymi przepisami dotyczącymi dobrej praktyki wytwarzania (cGMP). Typowe zmiany dotyczące obiektów, które należy zgłaszać, obejmują między innymi:

  • Dodanie nowego zakładu produkcji kontraktowej dla półproduktu przez producenta substancji leczniczej lub istniejącego producenta kontraktowego
  • Dodanie lub przeniesienie wewnętrznego pośredniego zakładu produkcyjnego do innego kampusu
  • Przeniesienie nowego zakładu produkcji kontraktowej dla półproduktu przez producenta substancji leczniczej lub istniejącego producenta kontraktowego
  • Dodanie lub przeniesienie wewnętrznego pośredniego zakładu produkcyjnego do innego kampusu.
  • Przeniesienie dodatkowego etapu produkcji do zakładu już wykorzystywanego do innych etapów produkcji
  • Zmiana urządzenia do końcowego oczyszczania lub końcowej obróbki substancji leczniczej
  • Dodanie alternatywnego zakładu wytwarzania substancji leczniczej
  1. Zmiany skali:

Zmiany skali to zmiany dotyczące wielkości serii poza zatwierdzoną skalą dla półproduktów oraz gotowej/niegotowej substancji leczniczej. Sekcja dotyczy zmian skali, które wykorzystują sprzęt o następujących cechach.

  • Ten sam sprzęt, który jest wymieniony w bieżącym głównym rekordzie wsadu (MBR)
  • Sprzęt, który różni się jedynie wydajnością od sprzętu wymienionego w bieżącym MBR
  • Sprzęt o takim samym materiale konstrukcyjnym, projekcie i zasadzie działania jak sprzęt wymieniony w aktualnym MBR
  1. Zmiany w wyposażeniu:

Jest to związane ze zmianami w sprzęcie, który ma inny materiał konstrukcyjny, projekt lub zasadę działania niż sprzęt wymieniony w bieżącym MBR. Należy zgłaszać zmiany w wyposażeniu istniejącego zakładu produkcyjnego. W przypadku, gdy organizacja ma producenta kontraktowego, strony muszą zawrzeć umowę dotyczącą jakości, aby zapewnić, że zmiany w sprzęcie dokonane u producenta kontraktowego są zgłaszane posiadaczowi pliku głównego. Zmiana na nowy sprzęt z innym materiałem konstrukcyjnym, projektem lub zasadą działania ma największy potencjał niekorzystnego wpływu na właściwości fizyczne substancji leczniczej, jeśli ten zmieniony sprzęt jest używany podczas lub po ostatnim etapie lub po kolejnych procedurach przetwarzania, takich jak,

  • Izolowanie substancji leczniczej
  • Suszenie substancji leczniczej
  • Zmniejszenie wielkości cząstek substancji leczniczej

2. Zmiany w specyfikacji

Ta sekcja zawiera informacje o zmianach specyfikacji surowców, takich jak odczynniki i rozpuszczalniki, półprodukty, substancje lecznicze, w tym nieukończone substancje lecznicze oraz zmiany kontroli etapów krytycznych (np. testy kontroli zdarzeń reakcji).  

  1. Zmiany specyfikacji surowców i półproduktów: Ogólnie zmiany specyfikacji można podzielić na kategorie:
  • Zmiany wprowadzone w celu zapewnienia zgodności ze zmianami kompendialnymi, w tym następujące:
    • Monografia USP lub inne monografie kompendialne31 dotyczące dostępności surowca
    • Monografia USP lub inne monografie kompendialne dla aktualizacji statusu surowca
  • Zmiany zapewniające większą gwarancję jakości:
    • Zaostrzenie kryteriów akceptacji
    • Dodanie nowej kontroli zanieczyszczeń
    • Zmiana istniejącej procedury analitycznej za pomocą ulepszonej procedury
    • Przegląd specyfikacji związanych wyłącznie z ulepszonymi procedurami analitycznymi
  • Inne zmiany w specyfikacji:
    • Złagodzenie kryteriów akceptacji
    • Usuwanie testu
    • Zastąpienie istniejącej procedury analitycznej nową procedurą
    • Zmiana specyfikacji związana ze zmianą dostawcy/klasy odczynników lub rozpuszczalników, w tym stosowanie rozpuszczalników pochodzących z recyklingu.
  1. Zmiany specyfikacji substancji leczniczych:

Te zmiany w substancji leczniczej lub niedokończonej substancji leczniczej obejmują dodatki, usunięcia lub zmiany w procedurach analitycznych. Dokładny charakter zmian specyfikacji jest następujący.

  • Gdy monografia USP staje się dostępna lub jest aktualizowana, specyfikacje substancji leczniczej powinny być odpowiednio aktualizowane zgodnie ze standardami kompendialnymi
  • Za każdym razem, gdy istniejący test zostanie usunięty lub rutynowy test zostanie zmieniony na test pomijający, należy przedstawić odpowiednie uzasadnienie.

3. Zmiany w procesie produkcyjnym

Uważa się, że zmiany w procesie wytwarzania na/po końcowym etapie sporządzania roztworu mają wysoki potencjał niekorzystnego wpływu na profil zanieczyszczeń i właściwości fizyczne substancji leczniczej. Niniejsza sekcja obejmuje szereg takich zmian związanych z procesem.

  1. Zmiany, które nie dotyczą drogi syntezy:
  • Zmiany w operacjach jednostkowych, takie jak dodanie, usunięcie, zmiana kolejności lub rutynowe powtarzanie istniejących operacji jednostkowych.
  • Dodanie lub usunięcie surowców, takich jak odczynniki i rozpuszczalniki, lub materiałów pomocniczych, takich jak żywice, substancje pomocnicze itp.
  • Zmiany w składzie rozpuszczalnika (inne niż dla procedury analitycznej objętej zmianami w specyfikacji)
  • Zmiany parametrów procesu, takich jak temperatura, pH, stechiometria odczynnika, czas itp., które nie są związane ze skalowaniem lub zmianami sprzętu.
  1. Zmiany w trasie syntezy na jednym lub kilku etapach:

Ogólnie rzecz biorąc, zmiany te uznaje się za mające umiarkowany lub wysoki potencjał niekorzystnego wpływu na profil zanieczyszczeń substancji leczniczej. Proces wytwarzania należy zatwierdzić przy użyciu nowej drogi syntezy. Należy przeprowadzić badania przenoszenia zanieczyszczeń oraz badania z dodatkiem/oczyszczaniem, stosownie do potrzeb. Kontrolę zanieczyszczeń mutagennych obecnych lub spodziewanych w końcowej substancji leczniczej należy ocenić zgodnie z ICH (sekcja 4.1).

4. Zmiany materiałów początkowych

Zmiany dostawcy materiału wyjściowego mogą potencjalnie wpłynąć negatywnie na profil zanieczyszczeń substancji leczniczej, w zależności od materiału wyjściowego i jego bliskości do substancji leczniczej. Zmiany w sposobie syntezy lub procesie produkcji materiału wyjściowego, które powodują zmiany w specyfikacji materiału wyjściowego, mogą wiązać się z wyższym poziomem ryzyka. Dobre praktyki wytwarzania opisane w ICH mają zastosowanie do zmian w aktywnych składnikach farmaceutycznych.

5. Zmiany w systemie zamkniętego zamknięcia

Instrukcje dotyczące tego, co uznaje się za zmiany w systemie zamknięć hermetycznych i jak sobie z nimi radzić, znajdują się w wytycznych branżowych opublikowanych przez FDA. Organizacje wprowadzające zmiany po zatwierdzeniu powinny postępować zgodnie z instrukcjami zawartymi pod podanym linkiem.

6. Wiele zmian

Zmiany wielokrotne to zmiany, które obejmują kombinację zmian rozpatrywanych do tej pory. Na przykład: zmiana na nowe źródło materiału leczniczego, która powoduje zmianę w obiekcie i dowolną liczbę zmian w procesie produkcyjnym, potencjalnie obejmujących inną drogę syntezy, może być określana jako zmiana wielokrotna.

Dzięki obszernym informacjom na temat glosariusza, identyfikacji zmian po zatwierdzeniu substancji leczniczych i sposobu ich zgłaszania, wytyczne mogą wydawać się skomplikowane do rozszyfrowania. W związku z tym niezbędnym działaniem dla organizacji jest skonsultowanie się z ekspertem ds. regulacji, aby dokładnie rozeznać się w kryteriach zmian po zatwierdz eniu i ostrożnie postępować w kierunku zgodności. Bądź poinformowany. Bądź zgodny.

Subskrybuj blog Freyr