Zmiany wprowadzane przez FDA w substancjach leczniczych po ich zatwierdzeniu - szczegółowe omówienie każdego rodzaju zmian
5 min read

W naszym wcześniejszym blogu na temat aktualnego myślenia Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) na temat zmian po zatwierdzeniu, omówiliśmy, do jakich rodzajów zastosowań mają zastosowanie wytyczne branżowe FDA dotyczące zmian po zatwierdzeniu substancji leczniczych i na jakie rodzaje zmian kładzie nacisk. Ponieważ w wytycznych omówiono wiele zmian, dekodowanie każdego rodzaju zmiany, badanie możliwych skutków i informowanie agencji o nich ma kluczowe znaczenie dla utrzymania ciągłej zbywalności produktu leczniczego. Rozwijając temat zmian, wytyczne dalej wyjaśniają, co dokładnie pociąga za sobą każdy rodzaj zmiany. Aby przedstawić szczegółowy opis każdej zmiany, omawiamy je szczegółowo zgodnie z opinią FDA.

1. Zmiany w obiekcie, zmiany skali i zmiany wyposażenia

Nawet pojedyncza specyfikacja zmiany może zmienić wynik końcowy całej formulacji leku. Zmiany w obiekcie, skali lub sprzęcie powinny być zgłaszane lub informowane organom służby zdrowia. Należy zauważyć, że podczas wprowadzania tych zmian, dostosowania parametrów procesu powinny być ograniczone tylko do tych, które są niezbędne do dostosowania nowego sprzętu. Szczegółowy opis zmian w obiekcie, skali i sprzęcie znajduje się poniżej:

  1. Zmiany w obiekcie:

Zmiany w obiekcie to zmiany w lokalizacji miejsca wytwarzania półproduktów oraz niedokończonych i końcowych substancji leczniczych zarówno w przypadku obiektów należących do firmy, jak i obiektów produkcyjnych na zlecenie. Wnioskodawca lub posiadacz DMF jest odpowiedzialny za zapewnienie, że każdy nowy zakład jest zgodny z obowiązującymi przepisami dotyczącymi dobrej praktyki wytwarzania (cGMP). Typowe zmiany w zakładzie, które należy zgłaszać, to między innymi:

  • Dodanie nowego zakładu produkcji kontraktowej dla półproduktu przez producenta substancji leczniczej lub istniejącego producenta kontraktowego
  • Dodanie lub przeniesienie wewnętrznego pośredniego zakładu produkcyjnego do innego kampusu
  • Przeniesienie nowego zakładu produkcji kontraktowej dla półproduktu przez producenta substancji leczniczej lub istniejącego producenta kontraktowego
  • Dodanie lub przeniesienie wewnętrznego pośredniego zakładu produkcyjnego do innego kampusu.
  • Przeniesienie dodatkowego etapu produkcji do zakładu już wykorzystywanego do innych etapów produkcji
  • Zmiana urządzenia do końcowego oczyszczania lub końcowej obróbki substancji leczniczej
  • Dodanie alternatywnego zakładu wytwarzania substancji leczniczej
  1. Zmiany skali:

Zmiany skali to zmiany dotyczące wielkości serii poza zatwierdzoną skalą dla półproduktów oraz gotowej/niegotowej substancji leczniczej. Sekcja dotyczy zmian skali, które wykorzystują sprzęt o następujących cechach.

  • Ten sam sprzęt, który jest wymieniony w bieżącym głównym rekordzie wsadu (MBR)
  • Sprzęt, który różni się jedynie wydajnością od sprzętu wymienionego w bieżącym MBR
  • Sprzęt o takim samym materiale konstrukcyjnym, projekcie i zasadzie działania jak sprzęt wymieniony w aktualnym MBR
  1. Zmiany w wyposażeniu:

Jest to związane ze zmianami w sprzęcie, który ma inny materiał konstrukcyjny, projekt lub zasadę działania niż sprzęt wymieniony w bieżącym MBR. Należy zgłaszać zmiany w wyposażeniu istniejącego zakładu produkcyjnego. W przypadku, gdy organizacja ma producenta kontraktowego, strony muszą zawrzeć umowę dotyczącą jakości, aby zapewnić, że zmiany w sprzęcie dokonane u producenta kontraktowego są zgłaszane posiadaczowi pliku głównego. Zmiana na nowy sprzęt z innym materiałem konstrukcyjnym, projektem lub zasadą działania ma największy potencjał niekorzystnego wpływu na właściwości fizyczne substancji leczniczej, jeśli ten zmieniony sprzęt jest używany podczas lub po ostatnim etapie lub po kolejnych procedurach przetwarzania, takich jak,

  • Izolowanie substancji leczniczej
  • Suszenie substancji leczniczej
  • Zmniejszenie wielkości cząstek substancji leczniczej

2. Zmiany w specyfikacji

Ta sekcja zawiera informacje o zmianach specyfikacji surowców, takich jak odczynniki i rozpuszczalniki, półprodukty, substancje lecznicze, w tym nieukończone substancje lecznicze oraz zmiany kontroli etapów krytycznych (np. testy kontroli zdarzeń reakcji).  

  1. Zmiany specyfikacji surowców i półproduktów: Ogólnie zmiany specyfikacji można podzielić na kategorie:
  • Zmiany wprowadzone w celu zapewnienia zgodności ze zmianami kompendialnymi, w tym następujące:
    • Monografia USP lub inne monografie kompendialne31 dotyczące dostępności surowca
    • Monografia USP lub inne monografie kompendialne dla aktualizacji statusu surowca
  • Zmiany zapewniające większą gwarancję jakości:
    • Zaostrzenie kryteriów akceptacji
    • Dodanie nowej kontroli zanieczyszczeń
    • Zmiana istniejącej procedury analitycznej za pomocą ulepszonej procedury
    • Przegląd specyfikacji związanych wyłącznie z ulepszonymi procedurami analitycznymi
  • Inne zmiany w specyfikacji:
    • Złagodzenie kryteriów akceptacji
    • Usuwanie testu
    • Zastąpienie istniejącej procedury analitycznej nową procedurą
    • Zmiana specyfikacji związana ze zmianą dostawcy/klasy odczynników lub rozpuszczalników, w tym stosowanie rozpuszczalników pochodzących z recyklingu.
  1. Zmiany specyfikacji substancji leczniczych:

Te zmiany w substancji leczniczej lub niedokończonej substancji leczniczej obejmują dodatki, usunięcia lub zmiany w procedurach analitycznych. Dokładny charakter zmian specyfikacji jest następujący.

  • Gdy monografia USP staje się dostępna lub jest aktualizowana, specyfikacje substancji leczniczej powinny być odpowiednio aktualizowane zgodnie ze standardami kompendialnymi
  • Za każdym razem, gdy istniejący test zostanie usunięty lub rutynowy test zostanie zmieniony na test pomijający, należy przedstawić odpowiednie uzasadnienie.

3. Zmiany w procesie produkcyjnym

Uważa się, że zmiany w procesie wytwarzania na/po końcowym etapie sporządzania roztworu mają wysoki potencjał niekorzystnego wpływu na profil zanieczyszczeń i właściwości fizyczne substancji leczniczej. Niniejsza sekcja obejmuje szereg takich zmian związanych z procesem.

  1. Zmiany, które nie dotyczą drogi syntezy:
  • Zmiany w operacjach jednostkowych, takie jak dodanie, usunięcie, zmiana kolejności lub rutynowe powtarzanie istniejących operacji jednostkowych.
  • Dodanie lub usunięcie surowców, takich jak odczynniki i rozpuszczalniki, lub materiałów pomocniczych, takich jak żywice, substancje pomocnicze itp.
  • Zmiany w składzie rozpuszczalnika (inne niż dla procedury analitycznej objętej zmianami w specyfikacji)
  • Zmiany parametrów procesu, takich jak temperatura, pH, stechiometria odczynnika, czas itp., które nie są związane ze skalowaniem lub zmianami sprzętu.
  1. Zmiany w trasie syntezy na jednym lub kilku etapach:

Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że zmiany te mają umiarkowany lub wysoki potencjał niekorzystnego wpływu na profil zanieczyszczeń substancji leczniczej. Proces wytwarzania powinien zostać zwalidowany przy użyciu nowej drogi syntezy. W stosownych przypadkach należy przeprowadzić badania przenoszenia zanieczyszczeń oraz badania typu spike/purge. Kontrola zanieczyszczeń mutagennych w lub spodziewanych w końcowej substancji leczniczej powinna być oceniana zgodnie z ICH M7 (sekcja 4.1).

4. Zmiany materiałów początkowych

Zmiany sprzedawcy materiału wyjściowego mogą potencjalnie niekorzystnie wpływać na profil zanieczyszczeń substancji leczniczej w zależności od materiału wyjściowego i jego bliskości do substancji leczniczej. Zmiany w drodze syntezy lub procesie wytwarzania materiału wyjściowego, które skutkują zmianami w specyfikacji materiału wyjściowego, mogą mieć wyższy poziom ryzyka. Dobra praktyka wytwarzania opisana w ICH Q7 ma zastosowanie do zmian w aktywnych składnikach farmaceutycznych.

5. Zmiany w systemie zamkniętego zamknięcia

Instrukcje dotyczące tego, co jest uważane za zmiany w systemie zamknięcia i jak sobie z nimi radzić, znajdują się w wytycznych branżowych wydanych przez FDA. Organizacje dokonujące zmian po zatwierdzeniu są proszone o skorzystanie z podanego linku.

6. Wiele zmian

Zmiany wielokrotne to zmiany, które obejmują kombinację zmian rozpatrywanych do tej pory. Na przykład: zmiana na nowe źródło materiału leczniczego, która powoduje zmianę w obiekcie i dowolną liczbę zmian w procesie produkcyjnym, potencjalnie obejmujących inną drogę syntezy, może być określana jako zmiana wielokrotna.

Dzięki obszernym informacjom na temat glosariusza, identyfikacji zmian po zatwierdzeniu substancji leczniczych i sposobu ich zgłaszania, wytyczne mogą wydawać się skomplikowane do rozszyfrowania. W związku z tym niezbędnym działaniem dla organizacji jest skonsultowanie się z ekspertem ds. regulacji, aby dokładnie rozeznać się w kryteriach zmian po zatwierdz eniu i ostrożnie postępować w kierunku zgodności. Bądź poinformowany. Bądź zgodny.

Subskrybuj blog Freyr