5 minutos de lectura
En nuestro blog anterior sobre la opinión actual de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) acerca de los cambios posteriores a la aprobación, comentamos a qué tipos de solicitudes se aplica la guía industrial de la FDA sobre cambios posteriores a la aprobación de sustancias farmacológicas y en qué tipos de cambios hace hincapié. Dado que en la guía se abordan múltiples cambios, descifrar cada tipo de cambio, estudiar los posibles efectos y mantener informada a la agencia sobre ellos es crucial para mantener la comercialización continuada del medicamento. La guía explica con más detalle qué implica exactamente cada tipo de cambio. Para ofrecerle una descripción detallada de cada cambio, a continuación se describen en detalle según la opinión de la FDA.
1. Cambios de instalaciones, cambios de báscula y cambios de equipo
Incluso una sola especificación de cambio tiene la capacidad de alterar el resultado final de toda la formulación del medicamento. Los cambios, ya sea en las instalaciones, la escala o el equipo, deben notificarse o informarse a la autoridad sanitaria. Debe tenerse en cuenta que, al realizar estos cambios, los ajustes realizados en los parámetros del proceso sólo deben limitarse a los necesarios para acomodar el nuevo equipo. A continuación se detallan los cambios en las instalaciones, la báscula y el equipo:
- Cambios en las instalaciones:
Los cambios en las instalaciones son los cambios en la ubicación del lugar de fabricación de productos intermedios y sustancias farmacológicas no terminadas y finales, tanto para las instalaciones de propiedad de la empresa como para las instalaciones de fabricación por contrato. El solicitante o el titular del DMF es responsable de garantizar que cualquier nueva instalación se ajuste a la normativa vigente sobre buenas prácticas de fabricación (cGMP). Los cambios típicos en las instalaciones que deben notificarse son, entre otros:
- Adición de una nueva instalación de fabricación por contrato para un producto intermedio por parte del fabricante del medicamento o de un fabricante por contrato existente.
- Ampliación o traslado de una instalación de fabricación intermedia interna a otro campus
- Traspaso de una nueva instalación de fabricación por contrato para un producto intermedio por parte del fabricante del medicamento o de un fabricante por contrato existente
- La adición o el traslado de una instalación de fabricación intermedia interna a un campus diferente.
- Transferencia de una fase de fabricación adicional a una instalación ya utilizada para las otras fases de fabricación
- Cambio de instalación para la purificación final o la manipulación final de la sustancia farmacológica
- Adición de una instalación de fabricación alternativa para la sustancia farmacológica
- Cambios de escala:
Los cambios de escala son los cambios relativos al tamaño del lote fuera de la escala validada para productos intermedios, y la sustancia farmacológica acabada/no acabada. La sección es relevante para los cambios de escala que utilizan equipos de las siguientes características.
- El mismo equipo que figura en el registro maestro de lotes (RMB) actual
- Equipos que sólo difieren en capacidad de los equipos enumerados en el RBM actual
- Equipos del mismo material de construcción, diseño y principio de funcionamiento que los equipos enumerados en el RBM actual
- Cambios de equipo:
Está relacionado con los cambios en los equipos que son de un material de construcción, diseño o principio de funcionamiento diferentes de los equipos que figuran en el RBM actual. Deben notificarse los cambios en los equipos de una instalación de fabricación existente. En caso de que la organización tenga un fabricante contratado, debe establecerse un acuerdo de calidad entre las partes para garantizar que los cambios en los equipos realizados en el fabricante contratado se comunican al titular del archivo maestro. Un cambio a un nuevo equipo con diferente material de construcción, diseño o principio de funcionamiento tiene el mayor potencial de afectar negativamente a las propiedades físicas de la sustancia farmacológica si este equipo modificado se utiliza durante o después de la fase final o después de procedimientos de procesamiento posteriores como,
- Aislamiento de la sustancia
- Secado de la sustancia farmacéutica
- Reducción del tamaño de las partículas del fármaco
2. Cambios en las especificaciones
Esta sección incluye información sobre los cambios en las especificaciones de las materias primas, como reactivos y disolventes, productos intermedios, sustancias farmacológicas, incluidas las sustancias farmacológicas no acabadas, y cambios en los controles de las etapas críticas (por ejemplo, pruebas para el control de los eventos de reacción).
- Cambios en las especificaciones de materias primas y productos intermedios: En general, los cambios de especificación pueden clasificarse en:
- Cambios realizados para cumplir con los cambios de compendio, incluidos los siguientes:
- Monografía USP u otras monografías de compendio31 para la disponibilidad de una materia prima
- Monografía USP u otras monografías compendiales para una actualización del estado de la materia prima
- Cambios que ofrecen mayores garantías de calidad:
- Criterios de aceptación más estrictos
- Añadir un nuevo control de impurezas
- Revisión de un procedimiento analítico existente con un procedimiento mejorado
- Revisión de las especificaciones asociadas exclusivamente a la mejora de los procedimientos analíticos
- Otros cambios en las especificaciones:
- Flexibilización de los criterios de aceptación
- Borrar una prueba
- Sustitución de un procedimiento analítico existente por un nuevo procedimiento
- Revisión de las especificaciones asociadas a cambios de proveedor/grado de reactivos o disolventes, incluido el uso de disolventes reciclados.
- Cambios en las especificaciones de las sustancias farmacológicas:
Estos cambios en la sustancia farmacológica o en la sustancia farmacológica sin terminar incluyen adiciones, supresiones o cambios en los procedimientos analíticos. La naturaleza exacta de los cambios de especificación es la siguiente.
- Cuando la monografía de la USP esté disponible o se actualice, las especificaciones de la sustancia farmacológica deberán actualizarse con las normas del compendio, según proceda.
- Deberá justificarse adecuadamente la supresión de una prueba existente o el cambio de una prueba rutinaria a una prueba omitida.
3. Cambios en el proceso de fabricación
Se considera que los cambios en el proceso de fabricación en/después de la etapa final de disolución tienen un alto potencial para afectar negativamente al perfil de impurezas y a las propiedades físicas del principio activo. Esta sección incluye una serie de cambios relacionados con el proceso.
- Cambios que no afectan a la ruta de síntesis:
- Cambios en las operaciones unitarias, como la adición, la supresión, el cambio de orden o la repetición de una operación unitaria existente de forma rutinaria.
- Adición o supresión de materias primas como reactivos y disolventes o materiales auxiliares como resinas, auxiliares tecnológicos, etc.
- Cambios en la composición del disolvente (que no sean para un procedimiento analítico contemplado en los cambios de especificación).
- Cambios en los parámetros del proceso, como la temperatura, el pH, la estequiometría de los reactivos, el tiempo, etc., que no estén relacionados con cambios en la báscula o el equipo.
- Cambios en la ruta de síntesis en uno o varios pasos:
En general, se considera que estos cambios tienen un potencial de moderado a alto de afectar negativamente al perfil de impurezas de la sustancia farmacológica. El proceso de fabricación deberá validarse utilizando la nueva ruta de síntesis. Deberán realizarse estudios de arrastre de impurezas y estudios de picos/purgas, según proceda. El control de las impurezas mutagénicas presentes o previstas en el medicamento final deberá evaluarse con arreglo a la norma ICH M7 (sección 4.1).
4. Cambios en el material de partida
Los cambios en el proveedor del material de partida pueden afectar negativamente al perfil de impurezas de una sustancia farmacológica en función del material de partida y de su proximidad a la sustancia farmacológica. Los cambios en la ruta de síntesis o en el proceso de fabricación del material de partida que den lugar a cambios en la especificación del material de partida podrían tener un mayor nivel de riesgo. Las buenas prácticas de fabricación descritas en ICH Q7 se aplican a los cambios en los principios activos farmacéuticos.
5. Cambios en el sistema de cierre confinado
Las instrucciones sobre lo que se consideran cambios en el sistema de cierre confinado y cómo abordarlos figuran en las directrices para el sector publicadas por la FDA. Las organizaciones que realicen cambios posteriores a la aprobación deben seguir el enlace proporcionado.
6. Cambios múltiples
Los cambios múltiples son aquellos que implican una combinación de los cambios tratados hasta el momento. Por ejemplo: un cambio a una nueva fuente de material farmacológico, que conlleva un cambio en las instalaciones, y cualquier número de cambios en el proceso de fabricación, incluyendo potencialmente una ruta diferente de síntesis, puede denominarse cambio múltiple.
Con amplia información sobre el glosario, la identificación de los cambios posteriores a la aprobación de las sustancias farmacológicas y la forma de notificarlos, la guía puede parecer compleja de descifrar. Por lo tanto, la acción necesaria para las organizaciones es consultar a un experto en Asuntos Regulatorios para discernir a fondo los criterios para los cambios posteriores a la aprobación y proceder con cautela hacia el cumplimiento. Infórmese. Cumpla las normas.
