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Os Limites de Exposição com Base na Saúde (HBEL), também referidos como valores de Exposição Diária Permitida (PDE) ou Exposição Diária Aceitável (ADE), são utilizados para calcular os limites de Transporte Máximo Permitido (MAC/MACO) ou Transporte Máximo Seguro (MSC) na validação da limpeza farmacêutica. Da mesma forma, os valores de Limite de Exposição Ocupacional (OEL) ajudam a garantir que a concentração de produtos farmacêuticos no ar se encontra dentro de limites aceitáveis para que os trabalhadores estejam seguros em ambientes de fabrico.
Tem havido uma mudança de paradigma no processo de validação da limpeza farmacêutica após a implementação da diretriz da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) sobre "definição de limites de exposição baseados na saúde para utilização na identificação de riscos no fabrico de diferentes medicamentos em instalações partilhadas (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)". A diretriz enfatiza a determinação dos valores de PDE com base em metodologias e abordagens altamente científicas. Esta diretriz, juntamente com outras de várias agências reguladoras, defende fortemente a adoção de uma abordagem de avaliação de risco baseada na saúde na estratégia de determinação do PDE.
Este blogue é uma reflexão de alto nível sobre as melhores práticas adoptadas pelos nossos toxicologistas para o desenvolvimento de relatórios PDE/ADE ou OEL na Freyr. O processo pode ser efectuado utilizando os seguintes sete (07) passos, que asseguram um fluxo metódico ao determinar os requisitos HBEL:
- Compreender o composto
- Realização de uma pesquisa bibliográfica eficaz
- Resumir dados/informações de uma forma lógica
- Seleção de PODs
- Utilização de fatores de ajuste
- Conclusões e recomendações
- Conformidade e outras considerações importantes
Vamos agora explorar cada passo, em pormenor, para uma compreensão exaustiva das práticas:
- Compreender o composto
É essencial compreender a classe farmacológica do composto, o mecanismo de ação e as indicações logo à partida, antes de conceber uma estratégia adequada de determinação da PDE. Estas informações ajudam a planear uma revisão eficaz da literatura, a selecionar uma estratégia de interpolação adequada, se necessário, e a adotar qualquer outra abordagem específica.
- Realização de uma pesquisa bibliográfica eficaz
Uma estratégia de revisão da literatura bem definida e exaustiva é um aspeto crucial de um relatório PDE de alta qualidade. Deve incluir listas de verificação adequadas dos recursos onde podem ser obtidos os dados/informações mais relevantes. A falta de informações importantes pode comprometer a qualidade do relatório e afetar a conclusão geral. Do mesmo modo, o fornecimento de muita informação desnecessária ou irrelevante constitui um obstáculo à formulação de juízos científicos adequados. Assim, um processo de revisão da literatura planeado e bem documentado e a capacidade de ordenar a informação relevante são fundamentais para a elaboração de relatórios de PDE de elevada qualidade.
- Resumir dados/informações de uma forma lógica
Uma vez recolhidos os dados/informações, é importante categorizá-los logicamente em títulos/subtítulos adequados. Os dados/informações devem conter as citações adequadas das fontes. Devem ser resumidos num formato tabular sempre que necessário. Além disso, devem ser tiradas conclusões adequadas para cada perigo, de modo a que o leitor/revisor possa compreender facilmente a mensagem a retirar.
- Seleção do ponto de partida (POD)
Este é o elemento mais importante de qualquer relatório PDE ou OEL, que tem um impacto direto no valor final do PDE ou OEL. Dependendo do tipo e da relevância dos efeitos adversos comunicados em vários estudos não clínicos ou clínicos, podem ser selecionados um (01) ou mais Pontos de Partida (POD) para um composto específico. É igualmente importante apresentar uma justificação/fundamentação científica sólida para cada POD selecionado (por exemplo, de que forma um estudo/dose específico é relevante para a determinação do PDE ou do OEL). Isto requer uma avaliação crítica de todos os dados disponíveis relativos aos efeitos adversos e não adversos e à sua potencial relevância na avaliação dos riscos para o ser humano. Para além dos estudos não clínicos, uma avaliação exaustiva dos efeitos adversos comunicados em estudos clínicos e da experiência pós-comercialização fornece informações valiosas para a seleção da dose humana adequada como um dos POD.
- Utilização de fatores de ajuste
As diretrizes da EMA e do Conselho Internacional de Harmonização dos Requisitos Técnicos para os Medicamentos para Uso Humano (ICH) (Q3C e Q3D) contêm regulamentos gerais sobre a abordagem global para a seleção de vários factores de ajustamento (F1-F5). No entanto, o toxicologista deve aplicar o seu discernimento para compreender como utilizar os factores de ajustamento com base no risco percebido e/ou noutras considerações, como a correção da PK, o ajustamento da acumulação e a utilização de qualquer fator modificador adicional para ter em conta qualquer incerteza residual no estudo de POD. Devem apresentar uma justificação/fundamentação científica clara e sólida em apoio de cada fator de ajustamento utilizado no cálculo. Quaisquer inconsistências ou utilização inadequada de factores de ajustamento podem conduzir a valores de PDE ou OEL demasiado conservadores ou excessivamente elevados. Um toxicologista bem treinado e qualificado seguiria geralmente uma abordagem pragmática baseada numa avaliação crítica de todos os dados/informações disponíveis e dos riscos potenciais.
- Conclusões e recomendações
Um relatório PDE ou OEL de alta qualidade deve ter uma conclusão adequada com o(s) valor(es) PDE ou OEL derivado(s) de diferentes PODs e um valor PDE ou OEL final recomendado. Geralmente, o valor mais baixo de PDE ou OEL é considerado final e é recomendado nos relatórios. No entanto, o toxicologista pode recomendar um valor mais elevado com base na sua relevância para o ser humano e apoiá-lo numa fundamentação científica adequada.
- Conformidade e outras considerações importantes
O toxicologista é responsável por garantir que o relatório PDE está em conformidade com as recomendações da EMA ou quaisquer outras diretrizes e regulamentos específicos do país, se aplicável. O relatório deve conter uma página de resumo (geralmente a primeira ou a segunda página) com informações sobre o composto, os valores de PDE ou OEL recomendados (específicos da via, se necessário), informações sobre o estudo POD, incluindo o nível de efeito adverso não observado (NOAEL)/nível de efeito não observado (NOEL), ou a dose selecionada para o cálculo final do valor de PDE ou OEL.
O resumo deve também incluir uma lista dos perigos a destacar, de acordo com as diretrizes da EMA. Um relatório de elevada qualidade deve incluir uma reflexão pormenorizada sobre a estratégia e a metodologia adoptadas para a determinação do PDE ou do OEL, com referência específica às orientações seguidas ou a quaisquer outras publicações científicas utilizadas na elaboração do relatório.
De um modo geral, o relatório PDE ou OEL deve ser um documento científico abrangente que contenha todos os pormenores da metodologia adoptada, juntamente com um resumo da farmacologia, farmacocinética e toxicologia, incluindo os efeitos adversos nos seres humanos. Os promotores devem avaliar as qualificações e a experiência do toxicologista e qualificar o prestador de serviços (fornecedor) de relatórios PDE ou OEL de acordo com os requisitos actuais das Boas Práticas de Fabrico (BPF); além disso, devem manter os registos de qualificação. A nossa equipa de toxicologistas altamente experiente e qualificada (certificada pelo European Registered Toxicologists [ERT] e pelo Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) da Freyr desenvolveu inúmeros relatórios PDE e OEL de alta qualidade para centenas de empresas farmacêuticas globais. Contacte-nos para obter assistência com os seus requisitos de PDE/ADE ou OEL!
