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Os limites de exposição baseados na saúde (HBEL), também conhecidos como valores de exposição diária permitida (PDE) ou exposição diária aceitável (ADE), são usados para calcular os limites máximos de transferência permitida (MAC/MACO) ou máxima segura (MSC) na validação da limpeza farmacêutica. Da mesma forma, os valores do Limite de Exposição Ocupacional (OEL) ajudam a garantir que a concentração de produtos farmacêuticos no ar esteja dentro dos limites aceitáveis, para que os trabalhadores estejam seguros nos ambientes de fabricação.
Houve uma mudança de paradigma no processo de validação da limpeza farmacêutica após a implementação da diretriz da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) sobre “definição de limites de exposição com base na saúde para uso na identificação de riscos na fabricação de diferentes medicinal products instalações compartilhadas (EMA)”. A diretriz enfatiza a determinação de PDE com base em metodologias e abordagens altamente científicas. Esta diretriz, juntamente com outras de várias agências reguladoras, defende veementemente a adoção de uma abordagem de avaliação de risco com base na saúde na estratégia PDE .
Este blog é uma reflexão de alto nível sobre as melhores práticas adotadas pelos nossos toxicologistas para o desenvolvimento de OEL ADE OEL na Freyr. O processo pode ser realizado seguindo as sete (07) etapas a seguir, que garantem um fluxo metódico ao determinar HBEL :
- Compreender o composto
- Realização de uma pesquisa bibliográfica eficaz
- Resumir dados/informações de uma forma lógica
- Seleção de PODs
- Utilização de fatores de ajuste
- Conclusões e recomendações
- Conformidade e outras considerações importantes
us explorar cada etapa, em detalhes, para uma compreensão exaustiva das práticas:
- Compreender o composto
É essencial compreender a classe farmacológica, o mecanismo de ação e as indicações do composto logo no início, antes de elaborar uma estratégia adequada PDE . Essas informações ajudam a planejar uma revisão bibliográfica eficaz, selecionar uma estratégia de read-across adequada, se necessário, e adotar qualquer outra abordagem específica.
- Realização de uma pesquisa bibliográfica eficaz
Uma estratégia de revisão bibliográfica bem definida e completa é um aspeto crucial de um PDE de alta qualidade. Deve conter listas de verificação adequadas de recursos onde os dados/informações mais relevantes podem ser obtidos. A falta de qualquer informação importante pode comprometer a qualidade do relatório e afetar a conclusão geral. Da mesma forma, fornecer muitas informações desnecessárias ou irrelevantes é um obstáculo para fazer julgamentos científicos adequados. Portanto, um processo de revisão bibliográfica planejado e bem documentado e a capacidade de classificar informações relevantes são fundamentais para elaborar PDE de alta qualidade.
- Resumir dados/informações de uma forma lógica
Uma vez recolhidos os dados/informações, é importante categorizá-los logicamente em títulos/subtítulos adequados. Os dados/informações devem conter as citações adequadas das fontes. Devem ser resumidos num formato tabular sempre que necessário. Além disso, devem ser tiradas conclusões adequadas para cada perigo, de modo a que o leitor/revisor possa compreender facilmente a mensagem a retirar.
- Seleção do ponto de partida (POD)
Este é o elemento mais importante de qualquer OEL PDE OEL , que tem um impacto direto no OEL final PDE OEL . Dependendo do tipo e da relevância dos efeitos adversos relatados em vários estudos não clínicos ou clínicos, um (01) ou mais Pontos de Partida (PODs) podem ser selecionados para um composto específico. Também é importante fornecer uma justificativa/fundamentação científica sólida para cada POD selecionado (por exemplo, como um estudo/dose específico é relevante para OEL PDE OEL ). Isto requer uma avaliação crítica de todos os dados disponíveis relativos aos efeitos adversos e não adversos e à sua potencial relevância na avaliação do risco para os seres humanos. Além dos estudos não clínicos, uma avaliação exaustiva dos efeitos adversos relatados em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização fornece informações valiosas para a seleção da dose humana adequada como um dos PODs.
- Utilização de fatores de ajuste
As diretrizes EMA do Conselho Internacional para a Harmonização dos Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH) (Q3C Q3D) contêm regulamentos gerais sobre a abordagem global para a seleção de vários fatores de ajuste (F1–F5). No entanto, o toxicologista deve aplicar o seu julgamento para compreender como utilizar os fatores de ajuste com base no risco percebido e/ou outras considerações, como correção farmacocinética, ajuste de acumulação e o uso de qualquer fator modificador adicional para explicar qualquer incerteza residual no estudo de POD. Deve fornecer uma justificação/fundamentação científica clara e sólida para apoiar cada fator de ajuste utilizado no cálculo. Quaisquer inconsistências ou uso inadequado de fatores de ajuste podem levar a OEL PDE OEL excessivamente conservadores ou injustificadamente elevados. Um toxicologista bem treinado e qualificado geralmente seguiria uma abordagem pragmática baseada numa avaliação crítica de todos os dados/informações disponíveis e riscos potenciais.
- Conclusões e recomendações
OEL PDE OEL de alta qualidade deve ter uma conclusão adequada com os OEL PDE OEL derivados de diferentes PODs e um OEL PDE OEL final recomendado. Geralmente, o OEL PDE OEL mais baixo é considerado final e é recomendado nos relatórios. No entanto, o toxicologista pode recomendar um valor mais alto com base na sua relevância para os seres humanos e apoiá-lo com fundamentação científica adequada.
- Conformidade e outras considerações importantes
O toxicologista é responsável por garantir que o PDE esteja em conformidade com as recomendações da EMA quaisquer outras diretrizes e regulamentos específicos do país, se aplicável. O relatório deve conter uma página de resumo (geralmente a primeira ou a segunda página) com detalhes do composto, OEL recomendados PDE OEL (específicos para cada via, se necessário), detalhes do estudo de POD, incluindo o Nível Sem Efeito Adverso Observado (NOAEL)/Nível Sem Efeito Observado (NOEL) ou a dose selecionada para o cálculo final OEL PDE OEL .
O resumo deve também incluir uma lista dos perigos a destacar, de acordo com as EMA . Um relatório de alta qualidade deve conter uma reflexão detalhada sobre a estratégia e a metodologia adotadas OEL PDE OEL , com referência específica às orientações seguidas ou a quaisquer outras publicações científicas utilizadas na elaboração do relatório.
De modo geral, o OEL PDE OEL deve ser um documento científico abrangente, contendo detalhes completos da metodologia adotada, juntamente com um resumo da farmacologia, farmacocinética e toxicologia, incluindo os efeitos adversos em seres humanos. Os patrocinadores devem avaliar as qualificações e a experiência do toxicologista e qualificar o prestador de serviços (fornecedor) OEL PDE OEL de acordo com os requisitos atuais das Boas Práticas de Fabricação (BPF); além disso, eles precisam manter os registos de qualificação. A nossa equipa altamente experiente e qualificada de toxicologistas (certificados pela European Registered Toxicologists [ERT] e pela Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) na Freyr desenvolveu inúmeros OEL PDE OEL de alta qualidade para centenas de empresas farmacêuticas globais. us para obter assistência com OEL seus OEL ADE OEL !
