Retenção clínica IND : evitar e recuperar - uma perspetiva não clínica

Introdução:

Uma suspensão clínica de um pedido de Investigação de Novo Medicamento (IND) pode atrapalhar significativamente o desenvolvimento do medicamento, levando a atrasos e aumento de custos. Do ponto de vista não clínico, garantir a integridade, a qualidade e a conformidade regulatória dos dados não clínicos é fundamental para evitar esses contratempos. Este blog enfoca as razões não clínicas comuns para suspensões clínicas, estratégias para evitá-las e medidas práticas para recuperar-se caso uma suspensão seja imposta.

O que é uma retenção clínica?

Uma suspensão clínica é uma diretiva da Food and Drug Administration (FDA) que interrompe o início ou a continuação de um ensaio clínico devido a questões de segurança não resolvidas, lacunas nos dados não clínicos ou deficiências no protocolo. Durante uma suspensão clínica, o recrutamento e a administração de medicamentos são proibidos, a menos que a FDA isenções específicas. A suspensão clínica pode ser classificada como suspensão clínica completa ou suspensão clínica parcial.

Suspensão clínica completa – Suspendem-se/atrasam-se todas as investigações clínicas solicitadas no IND .

Suspensão clínica parcial - Ao contrário deuma suspensão clínica completa, uma suspensão clínica parcial suspende/atrasa um aspeto específico da investigação clínica. Por exemplo, um protocolo ou estudos específicos não são autorizados a prosseguir, enquanto as outras partes da investigação são autorizadas a prosseguir.

Algumas das razões para as retenções clínicas

1. Problemas de qualidade do produto

• As impurezas ou a instabilidade da formulação do medicamento não são qualificadas do ponto de vista toxicológico
• Falta de documentação sólida para o processo de fabrico ou especificações

2. Deficiências em farmacologia e toxicologia

• Dados de segurança pré-clínicos insuficientes ou incompletos para justificar a dose, via ou duração do ensaio clínico proposto
• Estudos toxicológicos fundamentais mal executados ouGLP
• Ambiguidade nas margens de segurança e níveis de exposição entre espécies

3. Documentação não clínica inadequada

• Apresentações de dados inconsistentes ou incompletas na IND
• Secções/dados críticos em falta, tais como resultados de farmacodinâmica, farmacocinética (PK), toxicocinética (TK), toxicologia ou farmacologia de segurança

Como evitar uma suspensão IND a partir de uma perspetiva não clínica

1. Efetuar uma avaliação não clínica exaustiva e pertinente

5. Utilizar modelos animais adequados que sejam relevantes para a fisiologia humana
5. Realizar estudos GLP para avaliações de toxicidade fundamentais
5. Alinhar a duração do estudo com o calendário proposto para o ensaio clínico, a fim de abordar as questões de segurança de forma abrangente

2. Selecionar intervalos de dose exactos

5. Estabelecer o nível de efeitos adversos não observados (NOAEL) e calcular as margens de segurança para apoiar a seleção da dose
5. Evitar propor doses que excedam os limiares de segurança não clínicos sem uma justificação sólida

3. Fornecer dados não clínicos exaustivos

5. Incluir dados pormenorizados de farmacocinética (PK), toxicocinética (TK) e de exposição-resposta para apoiar as margens de segurança no ser humano
5. Explicar claramente a relevância dos níveis de exposição observados em modelos animais para a dose clínica proposta

4. Assegurar uma documentação não clínica de elevada qualidade

5. Apresentar os dados num formato claro, coerente e bem estruturado para facilitar a análise regulamentar
5. Contrate redatores não clínicos experientes para garantir a conformidade regulatória, clareza e transmitir as informações necessárias aos FDA de forma eficaz.

5. Entre em contacto com a FDA

5. UtilizeIND para discutir o desenho do estudo, a seleção de espécies e a justificação da dose para abordar antecipadamente potenciais preocupações não clínicas.

6. Trabalhar em conjunto com peritos/consultores

5. Colaborar com especialistas/consultores CMC não clínicos para compreender os requisitos regulamentares durante IND .

Recuperação de uma suspensão IND : estratégias não clínicas

1. Analisar as preocupações FDA

• Reveja cuidadosamente a carta de retenção clínica para identificar as deficiências não clínicas e as medidas corretivas necessárias.
• Categorizar as questões em áreas específicas, como a farmacologia, a toxicologia ou as lacunas de dados.

2. Abordar estrategicamente as lacunas não clínicas

• Realizar estudos adicionais GLP ou reanalisar os dados existentes para resolver as deficiências.
• Fornecer dados não clínicos complementares para abordar preocupações específicas levantadas pela FDA

3. Colaborar com especialistas

• Trabalhar com especialistas em toxicologia, organizações de investigação contratadas (CROs) e consultores regulamentares para acelerar os estudos não clínicos.

4. Comunicar eficazmente o progresso

• Manter as partes interessadas informadas sobre os prazos para a resolução da retenção e assegurar que as autoridades reguladoras são actualizadas sobre a evolução do estudo.

5. Apresentar uma resposta exaustiva

• Resolva todas as deficiências com dados não clínicos precisos e bem documentados antes de enviar a resposta à FDA.
• A FDA analisa as respostas no prazo de 30 dias, desde que todas as questões sejam resolvidas.

Principais conclusões

• Estudos não clínicos abrangentes e GLP são essenciais para evitar suspensões IND .
• O envolvimento precoce com a FDA a documentação clara e de alta qualidade reduzem significativamente o risco de contratempos regulatórios.
• No caso de uma paragem clínica, o planeamento estratégico, a comunicação eficiente e a colaboração com especialistas são fundamentais para resolver deficiências não clínicas e retomar o desenvolvimento rapidamente.

Ao aderir a estas melhores práticas, os patrocinadores podem navegar pelas complexidades dos requisitos não clínicos, garantindo a segurança, a conformidade regulamentar e a progressão atempada dos seus programas de desenvolvimento de medicamentos.