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No nosso blogue anterior sobre o pensamento atual da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) sobre alterações pós-aprovação, discutimos a que tipos de aplicações se aplicam as orientações da FDA para a indústria sobre alterações pós-aprovação de substâncias medicamentosas e que tipos de alterações salienta. Uma vez que as orientações abordam várias alterações, é fundamental descodificar cada tipo de alteração, estudar os possíveis efeitos e manter a agência informada sobre os mesmos para manter a comercialização contínua do medicamento. Ao elaborar as alterações, o guia explica ainda o que cada tipo de alteração implica exatamente. Para lhe dar uma descrição pormenorizada de cada alteração, discutimo-las aqui em pormenor, de acordo com a opinião da FDA.
1. Mudanças de instalações, mudanças de balança e mudanças de equipamento
Mesmo uma única especificação de mudança tem a capacidade de alterar o resultado final de toda a formulação do medicamento. As alterações nas instalações, na escala ou no equipamento devem ser comunicadas ou informadas à autoridade sanitária. É de notar que, ao efetuar estas alterações, os ajustamentos feitos aos parâmetros do processo devem limitar-se apenas aos necessários para acomodar o novo equipamento. Segue-se uma descrição pormenorizada das alterações das instalações, da balança e do equipamento:
- Mudanças nas instalações:
As mudanças de instalações são as mudanças de localização do local de fabrico de substâncias intermédias e de substâncias medicamentosas inacabadas e finais, tanto para as instalações de fabrico próprias da empresa como para as instalações de fabrico por contrato. O requerente ou o titular do DMF é responsável por assegurar que qualquer nova instalação está em conformidade com os regulamentos actuais relativos às boas práticas de fabrico (cGMP). As alterações típicas das instalações que devem ser comunicadas são, mas não se limitam a:
- Adição de uma nova unidade de fabrico por contrato de um produto intermédio pelo fabricante da substância medicamentosa ou por um fabricante por contrato existente
- Adição ou transferência de uma instalação interna de fabrico intermédio para um campus diferente
- Transferência de novas instalações de fabrico por contrato para um produto intermédio pelo fabricante da substância medicamentosa ou por um fabricante por contrato existente
- A adição ou transferência de uma instalação interna de fabrico intermédio para outro campus
- Transferência de uma fase de fabrico adicional para uma instalação já utilizada para as outras fases de fabrico
- Mudança de instalações para a purificação final ou manipulação final da substância medicamentosa
- Adição de uma instalação de fabrico alternativa para a substância medicamentosa
- Alterações de escala:
As alterações de escala são as alterações relativas à dimensão do lote fora da escala validada para os produtos intermédios e para a substância medicamentosa acabada/não acabada. A secção é relevante para as alterações de escala que utilizam equipamento com as seguintes caraterísticas
- O mesmo equipamento que consta do atual registo mestre do lote (MBR)
- Equipamento que difere apenas em capacidade do equipamento listado no atual MBR
- Equipamento com o mesmo material de construção, conceção e princípio de funcionamento que o equipamento enumerado no atual RMB
- Mudanças de equipamento:
Está relacionada com alterações no equipamento que é de um material de construção, conceção ou princípio de funcionamento diferente do equipamento listado no MBR atual. As alterações de equipamento numa unidade de fabrico existente devem ser comunicadas. No caso de a organização ter um fabricante contratado, deve ser celebrado um acordo de qualidade entre as partes para garantir que as alterações no equipamento efectuadas pelo fabricante contratado sejam comunicadas ao titular do ficheiro principal. Uma mudança para um novo equipamento com material de construção, conceção ou princípio de funcionamento diferentes tem maior potencial para afetar negativamente as propriedades físicas da substância medicamentosa se este equipamento alterado for utilizado durante ou após a fase final ou após procedimentos de processamento subsequentes, tais como,
- Isolamento da substância medicamentosa
- Secagem da substância medicamentosa
- Reduzir o tamanho das partículas da substância medicamentosa
2. Alterações do caderno de encargos
Esta secção inclui informações sobre alterações de especificações relativas a matérias-primas, como reagentes e solventes, substâncias intermédias, substâncias medicamentosas, incluindo substâncias medicamentosas não acabadas, e alterações aos controlos de fases críticas (por exemplo, ensaios de controlo de reacções).
- Alterações das especificações das matérias-primas e produtos intermédios: De um modo geral, as alterações de especificações podem ser classificadas em:
- Alterações efectuadas para cumprir as alterações compendiais, incluindo as seguintes:
- Monografia USP ou outras monografias compendiais31 relativas à disponibilidade de uma matéria-prima
- Monografia USP ou outras monografias compendiais para uma atualização do estado da matéria-prima
- Alterações que proporcionam uma maior garantia de qualidade:
- Reforço dos critérios de aceitação
- Adição de um novo controlo de impurezas
- Revisão de um procedimento analítico existente com um procedimento melhorado
- Revisão das especificações associadas exclusivamente a procedimentos analíticos melhorados
- Outras alterações das especificações:
- Flexibilização dos critérios de aceitação
- Eliminar um teste
- Substituição de um procedimento analítico existente por um novo procedimento
- Revisão das especificações associadas a alterações no fornecedor/grau de reagentes ou solventes, incluindo a utilização de solventes reciclados
- Alterações de especificação das substâncias medicamentosas:
Estas alterações à substância medicamentosa ou à substância medicamentosa não acabada incluem adições, supressões ou alterações aos procedimentos analíticos. A natureza exacta das alterações das especificações é a seguinte.
- Quando a monografia USP estiver disponível ou for actualizada, as especificações da substância medicamentosa devem ser actualizadas com as normas compendiais, conforme adequado
- Deve ser fornecida uma justificação adequada sempre que um teste existente for eliminado ou um teste de rotina for alterado para um teste sem salto
3. Alterações no processo de fabrico
Considera-se que as alterações ao processo de fabrico na/após a fase de solução final têm um elevado potencial para afetar negativamente o perfil de impurezas e as propriedades físicas da substância medicamentosa. Esta secção inclui uma série de alterações relacionadas com o processo.
- Alterações que não afectam a via de síntese:
- Alterações nas operações unitárias, tais como adição, supressão, alteração da ordem ou repetição de uma operação unitária existente numa base rotineira
- Adição ou supressão de matérias-primas como reagentes e solventes ou materiais auxiliares como resinas, auxiliares de processamento, etc.
- Alterações na composição do solvente (exceto para um procedimento analítico abrangido por alterações das especificações)
- Alterações dos parâmetros do processo, como a temperatura, o pH, a estequiometria dos reagentes, o tempo, etc., que não estejam relacionadas com alterações da escala ou do equipamento
- Alterações na via de síntese numa ou mais etapas:
Em geral, considera-se que estas alterações têm um potencial moderado a elevado para afetar negativamente o perfil de impurezas da substância medicamentosa. O processo de fabrico deve ser validado utilizando a nova via de síntese. Devem ser efectuados estudos de transferência de impurezas e estudos de pico/purga, conforme adequado. O controlo das impurezas mutagénicas presentes ou previstas na substância medicamentosa final deve ser avaliado de acordo com a CIH M7 (secção 4.1)
4. Modificações no material de partida
As alterações no fornecedor da matéria-prima podem ter um potencial para afetar negativamente o perfil de impurezas de uma substância medicamentosa, dependendo da matéria-prima e da sua proximidade com a substância medicamentosa. As alterações à via de síntese ou ao processo de fabrico do material de base que resultem em alterações à especificação do material de base podem ter um nível de risco mais elevado. As boas práticas de fabrico, tal como descritas na norma ICH Q7, aplicam-se às alterações dos ingredientes farmacêuticos activos.
5. Alterações no sistema de encerramento confinado
As instruções sobre o que é considerado como alterações ao sistema de fecho contido e como lidar com elas são fornecidas nas orientações para a indústria publicadas pela FDA. As organizações que efectuam alterações pós-aprovação são instruídas a seguir a ligação fornecida.
6. Alterações múltiplas
As alterações múltiplas são as alterações que envolvem uma combinação das alterações tratadas até à data. Por exemplo: uma mudança para uma nova fonte de material medicamentoso, que implica uma mudança nas instalações, e qualquer número de mudanças no processo de fabrico, incluindo potencialmente uma via de síntese diferente, podem ser referidas como uma alteração múltipla.
Com informações extensas sobre o glossário, a identificação das alterações pós-aprovação de substâncias medicamentosas e a forma de as comunicar, a orientação pode parecer complexa de descodificar. Assim, a ação necessária para as organizações é consultar um especialista em Assuntos Regulamentares para discernir minuciosamente os critérios para as alterações pós-aprovação e proceder cautelosamente para a conformidade. Estar informado. Estar em conformidade.
