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No nosso blog anterior sobre a posição atual da US and Drug Administration (FDA) US em relação às alterações pós-aprovação, discutimos a que tipos de pedidos se aplica a orientação FDApara a indústria sobre alterações pós-aprovação de substâncias medicamentosas e que tipos de alterações ela enfatiza. Como há várias alterações discutidas na orientação, é fundamental decifrar cada tipo de alteração, estudar os possíveis efeitos e manter a agência informada sobre eles para manter a comercialização contínua do medicamento. Ao aprofundar as alterações, a orientação explica ainda mais o que exatamente cada tipo de alteração implica. Para lhe dar uma descrição detalhada de cada alteração, discutimos aqui em detalhes as opiniões da FDA.
1. Mudanças de instalações, mudanças de balança e mudanças de equipamento
Mesmo uma única especificação de mudança tem a capacidade de alterar o resultado final de toda a formulação do medicamento. As alterações nas instalações, na escala ou no equipamento devem ser comunicadas ou informadas à autoridade sanitária. É de notar que, ao efetuar estas alterações, os ajustamentos feitos aos parâmetros do processo devem limitar-se apenas aos necessários para acomodar o novo equipamento. Segue-se uma descrição pormenorizada das alterações das instalações, da balança e do equipamento:
- Mudanças nas instalações:
Alterações nas instalações são as mudanças na localização do local de fabrico de intermediários e substâncias farmacêuticas inacabadas e finais, tanto para instalações próprias da empresa como para instalações de fabrico por contrato. O requerente ou DMF é responsável por garantir que qualquer nova instalação esteja em conformidade com os regulamentos das boas práticas de fabrico atuais (cGMP). As alterações típicas nas instalações que devem ser comunicadas incluem, entre outras:
- Adição de uma nova unidade de fabrico por contrato de um produto intermédio pelo fabricante da substância medicamentosa ou por um fabricante por contrato existente
- Adição ou transferência de uma instalação interna de fabrico intermédio para um campus diferente
- Transferência de novas instalações de fabrico por contrato para um produto intermédio pelo fabricante da substância medicamentosa ou por um fabricante por contrato existente
- A adição ou transferência de uma instalação interna de fabrico intermédio para outro campus
- Transferência de uma fase de fabrico adicional para uma instalação já utilizada para as outras fases de fabrico
- Mudança de instalações para a purificação final ou manipulação final da substância medicamentosa
- Adição de uma instalação de fabrico alternativa para a substância medicamentosa
- Alterações de escala:
As alterações de escala são as alterações relativas à dimensão do lote fora da escala validada para os produtos intermédios e para a substância medicamentosa acabada/não acabada. A secção é relevante para as alterações de escala que utilizam equipamento com as seguintes caraterísticas
- O mesmo equipamento que consta do atual registo mestre do lote (MBR)
- Equipamento que difere apenas em capacidade do equipamento listado no atual MBR
- Equipamento com o mesmo material de construção, conceção e princípio de funcionamento que o equipamento enumerado no atual RMB
- Mudanças de equipamento:
Está relacionada com alterações no equipamento que é de um material de construção, conceção ou princípio de funcionamento diferente do equipamento listado no MBR atual. As alterações de equipamento numa unidade de fabrico existente devem ser comunicadas. No caso de a organização ter um fabricante contratado, deve ser celebrado um acordo de qualidade entre as partes para garantir que as alterações no equipamento efectuadas pelo fabricante contratado sejam comunicadas ao titular do ficheiro principal. Uma mudança para um novo equipamento com material de construção, conceção ou princípio de funcionamento diferentes tem maior potencial para afetar negativamente as propriedades físicas da substância medicamentosa se este equipamento alterado for utilizado durante ou após a fase final ou após procedimentos de processamento subsequentes, tais como,
- Isolamento da substância medicamentosa
- Secagem da substância medicamentosa
- Reduzir o tamanho das partículas da substância medicamentosa
2. Alterações do caderno de encargos
Esta secção inclui informações sobre alterações de especificações relativas a matérias-primas, como reagentes e solventes, substâncias intermédias, substâncias medicamentosas, incluindo substâncias medicamentosas não acabadas, e alterações aos controlos de fases críticas (por exemplo, ensaios de controlo de reacções).
- Alterações das especificações das matérias-primas e produtos intermédios: De um modo geral, as alterações de especificações podem ser classificadas em:
- Alterações efectuadas para cumprir as alterações compendiais, incluindo as seguintes:
- Monografia USP ou outras monografias compendiais31 relativas à disponibilidade de uma matéria-prima
- Monografia USP ou outras monografias compendiais para uma atualização do estado da matéria-prima
- Alterações que proporcionam uma maior garantia de qualidade:
- Reforço dos critérios de aceitação
- Adição de um novo controlo de impurezas
- Revisão de um procedimento analítico existente com um procedimento melhorado
- Revisão das especificações associadas exclusivamente a procedimentos analíticos melhorados
- Outras alterações das especificações:
- Flexibilização dos critérios de aceitação
- Eliminar um teste
- Substituição de um procedimento analítico existente por um novo procedimento
- Revisão das especificações associadas a alterações no fornecedor/grau de reagentes ou solventes, incluindo a utilização de solventes reciclados
- Alterações de especificação das substâncias medicamentosas:
Estas alterações à substância medicamentosa ou à substância medicamentosa não acabada incluem adições, supressões ou alterações aos procedimentos analíticos. A natureza exacta das alterações das especificações é a seguinte.
- Quando a monografia USP estiver disponível ou for actualizada, as especificações da substância medicamentosa devem ser actualizadas com as normas compendiais, conforme adequado
- Deve ser fornecida uma justificação adequada sempre que um teste existente for eliminado ou um teste de rotina for alterado para um teste sem salto
3. Alterações no processo de fabrico
Considera-se que as alterações ao processo de fabrico na/após a fase de solução final têm um elevado potencial para afetar negativamente o perfil de impurezas e as propriedades físicas da substância medicamentosa. Esta secção inclui uma série de alterações relacionadas com o processo.
- Alterações que não afectam a via de síntese:
- Alterações nas operações unitárias, tais como adição, supressão, alteração da ordem ou repetição de uma operação unitária existente numa base rotineira
- Adição ou supressão de matérias-primas como reagentes e solventes ou materiais auxiliares como resinas, auxiliares de processamento, etc.
- Alterações na composição do solvente (exceto para um procedimento analítico abrangido por alterações das especificações)
- Alterações dos parâmetros do processo, como a temperatura, o pH, a estequiometria dos reagentes, o tempo, etc., que não estejam relacionadas com alterações da escala ou do equipamento
- Alterações na via de síntese numa ou mais etapas:
Em geral, considera-se que essas alterações têm um potencial moderado a alto de afetar adversamente o perfil de impurezas da substância farmacêutica. O processo de fabricação deve ser validado utilizando a nova rota de síntese. Estudos de transferência de impurezas e estudos de adição/purga devem ser realizados conforme apropriado. O controlo de impurezas mutagénicas presentes ou que se espera que estejam presentes na substância farmacêutica final deve ser avaliado de acordo com ICH (secção 4.1).
4. Modificações no material de partida
Alterações no fornecedor da matéria-prima podem ter um potencial efeito adverso no perfil de impurezas de uma substância farmacêutica, dependendo da matéria-prima e da sua proximidade com a substância farmacêutica. Alterações na via de síntese ou no processo de fabrico da matéria-prima que resultem em alterações nas especificações da matéria-prima podem apresentar um nível de risco mais elevado. As boas práticas de fabrico descritas na ICH aplicam-se às alterações nos ingredientes farmacêuticos ativos.
5. Alterações no sistema de encerramento confinado
As instruções sobre o que é considerado como alterações no sistema de fecho contido e como lidar com elas são fornecidas nas orientações do setor divulgadas pela FDA. As organizações que fazem alterações pós-aprovação são instruídas a seguir o link fornecido.
6. Alterações múltiplas
As alterações múltiplas são as alterações que envolvem uma combinação das alterações tratadas até à data. Por exemplo: uma mudança para uma nova fonte de material medicamentoso, que implica uma mudança nas instalações, e qualquer número de mudanças no processo de fabrico, incluindo potencialmente uma via de síntese diferente, podem ser referidas como uma alteração múltipla.
Com informações extensas sobre o glossário, a identificação das alterações pós-aprovação de substâncias medicamentosas e a forma de as comunicar, a orientação pode parecer complexa de descodificar. Assim, a ação necessária para as organizações é consultar um especialista em Assuntos Regulamentares para discernir minuciosamente os critérios para as alterações pós-aprovação e proceder cautelosamente para a conformidade. Estar informado. Estar em conformidade.
