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Das Drug Master File (DMF) ist einer der wichtigsten Bestandteile der Dokumente, die den Zulassungsbehörden wie der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und dem japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales (MHLW) vorgelegt werden.
Was ist eine Arzneimittelstammdatei (DMF)?
Drug Master File ist eine Art freiwillige Übermittlung vertraulicher Informationen an die FDA, die Daten über die Einrichtungen, Prozesse oder Artikel enthalten, die bei der Entwicklung, Verarbeitung, Verpackung und Lagerung von Arzneimitteln verwendet werden.
Dieses Dokument wird in der Regel von einem pharmazeutischen Unternehmen erstellt und bei der zuständigen Aufsichtsbehörde des vorgesehenen Arzneimittelmarktes eingereicht. Das DMF enthält in der Regel detaillierte Informationen über jeden pharmazeutischen Wirkstoff (API), die Arzneimittelsubstanz, das Medium der Arzneimittelsubstanz, das Verpackungsmaterial usw.
Diese Dateien werden auch verwendet, um dem DMF-Inhaber die Möglichkeit zu geben, die Befugnis an Sponsoren oder Antragsteller weiterzugeben, die einen Antrag bei der FDA unterstützen, ohne dass der DMF-Inhaber die Informationen an diese weitergeben muss.
Überblick über DMF in Zulassungsanträgen
Das DMF enthält vollständige Informationen über einen pharmazeutischen Wirkstoff (API) oder ein Fertigarzneimittel. Es wird in den verschiedenen Ländern auf folgende Weise bezeichnet. In den USA ist es beispielsweise als US-Drug Master File (US-DMF) und in Europa als European Drug Master File (EDMF) oder Active Substance Master File (ASMF) bekannt.
DMFs beziehen sich in der Regel auf die Chemie, die Herstellung und die Kontrollen (CMC) eines Bestandteils eines Arzneimittels, z. B. eines Wirkstoffs, eines Hilfsstoffs oder eines Verpackungsmaterials. In einem DMF können auch Informationen über das Arzneimittel oder Nicht-CMC-Informationen (z. B. Einrichtungen, toxikologische Informationen) hinterlegt werden.
DMFs sind von großer Bedeutung, da sie die NDAs, ANDAs und INDs unterstützen, die für die Antragsteller potenzielle Gewinne in Höhe von mehreren Milliarden Dollar und jeweils mehrere hunderttausend bis mehrere Millionen Dollar an Zeit- und Forschungsinvestitionen bedeuten.
1.1 Bestandteile des DMF
Im Gegensatz zum US-Drug Master File sind die wissenschaftlichen Informationen des EDMF oder ASMF gemäß den europäischen Einreichungsverfahren physisch in zwei Teile unterteilt.
A. Eingeschränkter Teil (Geschlossener Teil) -
Informationen, die als vertraulich gelten und nur der Behörde vorgelegt werden dürfen.
- Herstellung
- Hersteller(n)/Herstellungsort
- Detaillierte Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskontrollen
- Kontrolle der Materialien (Ausgangsmaterial des Wirkstoffs, Reagenzien, Lösungsmittel, andere verwendete Materialien)
- Kontrolle von kritischen Schritten und Zwischenprodukten
- Prozessvalidierung und/oder -bewertung
- Entwicklung von Herstellungsverfahren
B. Teil des Antragstellers (offener Teil) - Informationen, die als nicht vertraulich gelten und dem Antragsteller zu übermitteln sind. Diese Informationen werden der Behörde auch im Rahmen der DMF-Dienstleistungen.
Diese Teile umfassen:
- Allgemeine Informationen
- Charakterisierung
- Kontrolle der API
- Referenznormen oder -materialien
- Container-Verschlusssystem
- Stabilität
1.2 Format der DMFs
DMFs können nach dem im "Leitfaden für die Industrie M4Q: das CTD - Qualität" empfohlenen Format eingereicht werden. Das Gemeinsame Technische Dokument (CTD) ist eine Reihe von Spezifikationen für Antragsdossiers für die Registrierung von Arzneimitteln, die in Europa, Japan und den Vereinigten Staaten verwendet werden sollen. Es wurde von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA, Europa), der Food and Drug Administration (FDA, USA) und dem Ministry of Health, Labour and Welfare (Japan) entwickelt.
TYPEN VON DMFs (FDA)
Typ I
- Produktionsstandort, Einrichtungen, Betriebsverfahren und Personal (nicht mehr gültig)
Typ II
-Arzneistoff, Zwischenprodukt eines Arzneistoffs und zu seiner Herstellung verwendetes Material oder Arzneimittelprodukt
Typ III
-Verpackungsmaterial
Typ IV
-Hilfsstoffe, Farbstoffe, Aromen, Essenzen oder Materialien, die bei ihrer Herstellung verwendet werden
Typ V
-Von der FDA akzeptierte Referenzinformationen
Status der DMF-Datenbank gemäß US FDA
- "A" = Aktiv. Dies bedeutet, dass das DMF nicht geschlossen ist und noch immer akzeptiert wird.
- "C" = Vollständig
- "I" = Inaktiv. Dies bedeutet, dass der Inhaber oder die FDA die DMF-Einreichung geschlossen hat.
- "P" = Anhängig
- "N" = keine zugewiesene Nummer
DMF-Formate
In den verschiedenen Ländern gelten unterschiedliche DMF-Formate und Einreichungen. So verlangt die US-amerikanische Food and Drug Administration beispielsweise zwei Kopien jedes DMF-Typs im CTD-Format, nicht aber in Form eines CTD-Moduls. Ein durchgehendes Dokument im CTD-Format ist obligatorisch. Im Gegensatz zum europäischen DMF-Format gibt es in den USA keine unterschiedlichen Abschnitte wie "Applicant's Part" oder "Restricted Part".
Es wird empfohlen, die Arzneimittelstammdatei in elektronischer Form einzureichen, da die Einreichung der Daten in einem gemischten Format aus Papier und elektronischer Form die Prüfung verzögern kann.
Alle elektronischen Einreichungen müssen eine vorab zugewiesene Nummer haben. Diese vorab zugewiesene Nummer ist jedoch nicht erforderlich, wenn die Daten von Papier in ein elektronisches Format umgewandelt werden. Es wird eine 6-stellige Nummer verwendet, z. B. muss 2345 als 002345 eingereicht werden. "0000" wird als laufende Nummer für die erste Übermittlung im elektronischen Format verwendet.
Das Papierformat kann zwar in ein elektronisches Format umgewandelt werden, das elektronische Format kann jedoch nicht wieder in ein Papierformat umgewandelt werden. Daher sollte jede weitere Einreichung in elektronischem Format erfolgen, sobald das DMF-Antragsformular elektronisch eingereicht wurde.
Vorteile der DMF-Dienste
- Sicherstellung der Vertraulichkeit von geschützten Informationen
- Verschafft Ihnen einen Vorteil gegenüber Ihren Mitbewerbern
- Mehrere Antragsteller können die Informationen beziehen
- Wertschöpfung für das Produkt und das Unternehmen im Ganzen
- Wird von den Herstellerfirmen als zuverlässiger in Bezug auf Qualität und Einhaltung der Vorschriften angesehen
- Schafft Vertrauen bei den Kunden
- Verbessert den Absatz überall auf der Welt
- Durchdringung des US-Marktes mit hoher Eintrittsbarriere
Was ist CEP?
CEP ist ein Eignungszertifikat für die Monografien des Europäischen Arzneibuchs oder eine Zertifizierung der Eignung von Monografien des Europäischen Arzneibuchs. Es wird informell auch als Certificate of Suitability (COS) bezeichnet.
Dieses Zertifikat wird von der Abteilung Zertifizierung von Substanzen der Europäischen Direktion für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM) ausgestellt und wurde 1994 eingeführt. Es wird nur ausgestellt, wenn der Hersteller eines Arzneimittels den Nachweis über die Qualität des Produkts erbringt, die dann durch die bedeutenden Monographien des Europäischen Arzneibuchs angemessen geschützt ist.
Vorteile der CEP
- Sicherstellung der Vertraulichkeit der übermittelten Daten
- Erleichtert die konsolidierte Bewertung durch den EDQM
- Bietet die Anerkennung durch alle Mitgliedstaaten des Europäischen Arzneibuchübereinkommens in 36 Ländern
- Reibungslose Bearbeitung von Anträgen auf Marktzulassung (MAA) für medizinische Produkte in diesen Ländern
- Vereinfacht den Genehmigungsprozess eines Arzneimittels im Vergleich zur Wirkstoffstammdatei (ASMF) oder der europäischen Arzneimittelstammdatei (EDMF)
Wer braucht CEP?
Hersteller oder Lieferanten, die eine Zulassung beantragen möchten für
- Wirkstoffe oder Hilfsstoffe (natürliche/synthetische Substanzen, die neben dem Wirkstoff eines Medikaments formuliert werden), um die Reinheit der verwendeten Chemikalien und die mikrobiologische Qualität ihrer Produkte zu kontrollieren
- Stoffe, deren TSE-Risiko gemäß der allgemeinen Monographie herabgesetzt wurde
- Pflanzliche Produkte, die bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, sind nach der Eignung der Monographie zu bewerten
(Die Daten werden wie in der Entschließung AP CSP 1 und den Richtlinien 2001/83/EG und 2001/82/EG beschrieben weitergegeben)
Die Einreichung der Arzneimittelstammdaten durch die Hersteller bei der Behörde schafft einen Qualitätseindruck bei den Verbrauchern und kann daher das Vertrauen des Herstellers auf dem Markt in Bezug auf die Organisation und Qualität des Produkts stärken.
