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Gesundheitsbasierte Expositionsgrenzwerte (HBEL), auch als zulässige tägliche Expositionswerte (PDE) oder akzeptable tägliche Expositionswerte (ADE) bezeichnet, werden zur Berechnung der maximal zulässigen Übertragungswerte (MAC/MACO) oder der maximal sicheren Übertragungswerte (MSC) bei der Validierung von pharmazeutischen Reinigungsverfahren verwendet. In ähnlicher Weise tragen Werte für die Arbeitsplatzgrenzwerte (Occupational Exposure Limit,OEL) dazu bei, dass die Konzentration von Arzneimitteln in der Luft innerhalb akzeptabler Grenzen bleibt, sodass die Sicherheit der Arbeitnehmer in Produktionsumgebungen gewährleistet ist.
Seit der Umsetzung der Leitlinie der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zur „Festlegung gesundheitsbezogener Expositionsgrenzwerte für die Risikoidentifizierung bei der Herstellung verschiedener medicinal products gemeinsam genutzten Einrichtungen (EMA)” hat sich ein Paradigmenwechsel im Bereich der pharmazeutischen Reinigungsvalidierung vollzogen. Die Leitlinie betont die Bestimmung von PDE auf der Grundlage hochwissenschaftlicher Methoden und Ansätze. Diese Leitlinie sowie weitere Leitlinien verschiedener Aufsichtsbehörden sprechen sich nachdrücklich für die Einführung eines gesundheitsbasierten Risikobewertungsansatzes bei der PDE aus.
Dieser Blogbeitrag gibt einen Überblick über die Best Practices, die unsere Toxikologen bei der Erstellung von ADE OEL bei Freyr anwenden. Der Prozess kann in den folgenden sieben (07) Schritten durchgeführt werden, die einen methodischen Ablauf bei der Festlegung HBEL gewährleisten:
- Die Verbindung verstehen
- Durchführung einer effektiven Literatursuche
- Daten/Informationen auf logische Weise zusammenfassen
- Auswahl der PODs
- Verwendung von Anpassungsfaktoren
- Schlussfolgerungen und Empfehlungen
- Compliance und andere wichtige Überlegungen
Lassen us jeden Schritt im Detail betrachten, um ein umfassendes Verständnis der Praktiken zu erlangen:
- Die Verbindung verstehen
Es ist unerlässlich, die pharmakologische Klasse, den Wirkmechanismus und die Indikationen des Wirkstoffs von Anfang an zu verstehen, bevor eine geeignete Strategie PDE entwickelt wird. Diese Informationen helfen dabei, eine effektive Literaturrecherche zu planen, bei Bedarf eine geeignete Read-Across-Strategie auszuwählen und andere spezifische Ansätze zu verfolgen.
- Durchführung einer effektiven Literatursuche
Eine klar definierte und gründliche Strategie zur Literaturrecherche ist ein entscheidender Aspekt eines hochwertigen PDE . Sie sollte geeignete Checklisten mit Quellen enthalten, aus denen die relevantesten Daten/Informationen bezogen werden können. Das Fehlen wichtiger Informationen kann die Qualität des Berichts beeinträchtigen und die Gesamtbewertung beeinflussen. Ebenso ist die Bereitstellung vieler unnötiger oder irrelevanter Informationen ein Hindernis für angemessene wissenschaftliche Urteile. Daher sind ein geplanter und gut dokumentierter Literaturrechercheprozess und die Fähigkeit, relevante Informationen zu sortieren, der Schlüssel zur Erstellung hochwertiger PDE .
- Daten/Informationen auf logische Weise zusammenfassen
Sobald die Daten/Informationen gesammelt sind, ist es wichtig, diese Informationen logisch unter geeigneten Überschriften/Unterüberschriften zu kategorisieren. Die Daten/Informationen sollten mit den entsprechenden Quellenangaben versehen werden. Soweit erforderlich, sollten sie in einem Tabellenformat zusammengefasst werden. Darüber hinaus sollten für jede Gefahr geeignete Schlussfolgerungen gezogen werden, damit der Leser/Reviewer die Botschaft, die er mitnimmt, leicht verstehen kann.
- Auswahl des Abfahrtsortes (POD)
Dies ist das wichtigste Element jedes PDE OEL , das sich direkt auf den endgültigen PDE OEL auswirkt. Je nach Art und Relevanz der in verschiedenen nichtklinischen oder klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen können ein (01) oder mehrere Ausgangspunkte (Points of Departure, PODs) für einen bestimmten Wirkstoff ausgewählt werden. Es ist auch wichtig, für jeden ausgewählten POD eine fundierte wissenschaftliche Begründung/Begründung anzugeben (z. B. inwiefern eine bestimmte Studie/Dosis für OEL PDE OEL relevant ist). Dies erfordert eine kritische Bewertung aller verfügbaren Daten zu unerwünschten und nicht unerwünschten Wirkungen und ihrer potenziellen Relevanz für die Risikobewertung beim Menschen. Zusätzlich zu nichtklinischen Studien liefert eine gründliche Bewertung der in klinischen Studien und nach der Markteinführung gemeldeten unerwünschten Wirkungen wertvolle Erkenntnisse für die Auswahl einer geeigneten Dosis für den Menschen als einen der PODs.
- Verwendung von Anpassungsfaktoren
Die Leitlinien EMA des Internationalen Rates für die Harmonisierung der technischen Anforderungen an Humanarzneimittel (ICH) (Q3C Q3D) enthalten allgemeine Vorschriften zum Gesamtansatz für die Auswahl verschiedener Anpassungsfaktoren (F1–F5). Der Toxikologe sollte jedoch sein Urteilsvermögen einsetzen, um zu verstehen, wie die Anpassungsfaktoren auf der Grundlage des wahrgenommenen Risikos und/oder anderer Überlegungen wie PK-Korrektur, Akkumulationsanpassung und der Verwendung zusätzlicher Modifikationsfaktoren zur Berücksichtigung verbleibender Unsicherheiten in der POD-Studie anzuwenden sind. Er sollte eine klare und fundierte wissenschaftliche Begründung/Begründung für jeden in der Berechnung verwendeten Anpassungsfaktor liefern. Inkonsistenzen oder eine unangemessene Verwendung von Anpassungsfaktoren können zu übermäßig konservativen oder unangemessen hohen PDE OEL führen. Ein gut ausgebildeter und qualifizierter Toxikologe würde in der Regel einen pragmatischen Ansatz verfolgen, der auf einer kritischen Bewertung aller verfügbaren Daten/Informationen und potenziellen Risiken basiert.
- Schlussfolgerungen und Empfehlungen
Ein hochwertiger PDE OEL sollte eine fundierte Schlussfolgerung mit den aus verschiedenen PODs abgeleiteten PDE OEL und einem endgültigen empfohlenen PDE OEL enthalten. Im Allgemeinen wird der niedrigste PDE OEL als endgültig angesehen und in den Berichten empfohlen. Der Toxikologe kann jedoch aufgrund der Relevanz für den Menschen einen höheren Wert empfehlen und diesen mit einer entsprechenden wissenschaftlichen Begründung untermauern.
- Compliance und andere wichtige Überlegungen
Der Toxikologe ist dafür verantwortlich, dass der PDE den Empfehlungen der EMA gegebenenfalls anderen länderspezifischen Richtlinien und Vorschriften entspricht. Der Bericht sollte eine Zusammenfassungsseite (in der Regel die erste oder zweite Seite) mit Angaben zur Verbindung, empfohlenen PDE OEL (ggf. routenspezifisch), Angaben zur POD-Studie, einschließlich der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)/No Observed Effect Level (NOEL) oder der für die endgültige PDE OEL PDE OEL ausgewählten Dosis, enthalten.
Die Zusammenfassung sollte gemäß den EMA auch eine Liste der hervorzuhebenden Gefahren enthalten. Ein qualitativ hochwertiger Bericht muss eine detaillierte Darstellung der Strategie und Methodik OEL PDE OEL enthalten, unter besonderer Berücksichtigung der befolgten Leitlinien oder anderer wissenschaftlicher Veröffentlichungen, die bei der Erstellung des Berichts herangezogen wurden.
Insgesamt sollte der PDE OEL PDE OEL ein umfassendes wissenschaftliches Dokument sein, das vollständige Angaben zur angewandten Methodik sowie eine Zusammenfassung der Pharmakologie, Pharmakokinetik und Toxikologie einschließlich der Nebenwirkungen beim Menschen enthält. Die Sponsoren sollten die Qualifikationen und Erfahrungen des Toxikologen bewerten und den Dienstleister (Lieferanten) für OEL PDE OEL PDE OEL gemäß den aktuellen Anforderungen der Guten Herstellungspraxis (GMP) qualifizieren; darüber hinaus müssen sie die Qualifikationsunterlagen aufbewahren. Unser hoch erfahrenes und qualifiziertes Team von Toxikologen (zertifiziert durch die European Registered Toxicologists [ERT] und das Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) bei Freyr hat zahlreiche hochwertige PDE OEL für Hunderte von globalen Pharmaunternehmen erstellt. Kontaktieren Sie us, wenn Sie Unterstützung bei IhrenADE OEL benötigen!
