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Gesundheitsbasierte Expositionsgrenzwerte (HBEL), auch als zulässige tägliche Exposition (PDE) oder annehmbare tägliche Exposition (ADE) bezeichnet, werden bei der Validierung der pharmazeutischen Reinigung zur Berechnung der maximal zulässigen Verschleppung (MAC/MACO) oder der maximal sicheren Verschleppung (MSC) verwendet. In ähnlicher Weise helfen Grenzwerte für die Exposition am Arbeitsplatz (Occupational Exposure Limit, OEL) sicherzustellen, dass die Konzentration von Arzneimitteln in der Luft innerhalb akzeptabler Grenzen liegt, so dass die Sicherheit der Arbeiter in der Produktion gewährleistet ist.
Nach der Einführung des Leitfadens der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zur "Festlegung gesundheitsbezogener Expositionsgrenzwerte zur Verwendung bei der Risikoermittlung bei der Herstellung verschiedener Arzneimittel in gemeinsam genutzten Einrichtungen (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)" hat es einen Paradigmenwechsel im Prozess der pharmazeutischen Reinigungsvalidierung gegeben. Die Leitlinie betont die Bestimmung von PDE-Werten auf der Grundlage hochwissenschaftlicher Methodik und Ansätze. Zusammen mit anderen Leitlinien verschiedener Regulierungsbehörden spricht sich diese Leitlinie nachdrücklich für die Annahme eines gesundheitsbezogenen Risikobewertungsansatzes bei der PDE-Bestimmungsstrategie aus.
Dieser Blog gibt einen Überblick über die bewährten Verfahren, die unsere Toxikologen bei der Erstellung von PDE/ADE- oder OEL-Berichten bei Freyr anwenden. Der Prozess kann anhand der folgenden sieben (07) Schritte durchgeführt werden, die einen methodischen Ablauf bei der Ermittlung der HBEL-Anforderungen gewährleisten:
- Die Verbindung verstehen
- Durchführung einer effektiven Literatursuche
- Daten/Informationen auf logische Weise zusammenfassen
- Auswahl der PODs
- Verwendung von Anpassungsfaktoren
- Schlussfolgerungen und Empfehlungen
- Compliance und andere wichtige Überlegungen
Lassen Sie uns nun jeden Schritt im Detail untersuchen, um ein umfassendes Verständnis der Praktiken zu erlangen:
- Die Verbindung verstehen
Es ist wichtig, die pharmakologische Klasse des Wirkstoffs, den Wirkmechanismus und die Indikationen gleich zu Beginn zu verstehen, bevor eine geeignete Strategie zur Bestimmung von PDE entwickelt wird. Diese Informationen helfen bei der Planung einer effektiven Literaturrecherche, bei der Auswahl einer geeigneten Read-Across-Strategie, falls erforderlich, und bei der Anwendung eines anderen spezifischen Ansatzes.
- Durchführung einer effektiven Literatursuche
Eine gut definierte und gründliche Strategie der Literaturrecherche ist ein entscheidender Aspekt eines qualitativ hochwertigen PDE-Berichts. Er sollte geeignete Checklisten mit Quellen enthalten, aus denen die wichtigsten Daten/Informationen bezogen werden können. Das Fehlen wichtiger Informationen kann die Qualität des Berichts beeinträchtigen und die Gesamtschlussfolgerung beeinflussen. Ebenso ist die Bereitstellung vieler unnötiger oder irrelevanter Informationen ein Hindernis für angemessene wissenschaftliche Beurteilungen. Daher sind ein geplanter und gut dokumentierter Prozess der Literaturrecherche und die Fähigkeit, relevante Informationen zu sortieren, der Schlüssel zur Erstellung hochwertiger PDE-Berichte.
- Daten/Informationen auf logische Weise zusammenfassen
Sobald die Daten/Informationen gesammelt sind, ist es wichtig, diese Informationen logisch unter geeigneten Überschriften/Unterüberschriften zu kategorisieren. Die Daten/Informationen sollten mit den entsprechenden Quellenangaben versehen werden. Soweit erforderlich, sollten sie in einem Tabellenformat zusammengefasst werden. Darüber hinaus sollten für jede Gefahr geeignete Schlussfolgerungen gezogen werden, damit der Leser/Reviewer die Botschaft, die er mitnimmt, leicht verstehen kann.
- Auswahl des Abfahrtsortes (POD)
Dies ist das wichtigste Element eines jeden PDE- oder OEL-Berichts, das sich direkt auf den endgültigen PDE- oder OEL-Wert auswirkt. Je nach Art und Relevanz der in verschiedenen nichtklinischen oder klinischen Studien gemeldeten schädlichen Wirkungen können für eine bestimmte Verbindung ein (01) oder mehrere Ausgangspunkte (Points of Departure, PODs) ausgewählt werden. Außerdem ist es wichtig, für jeden ausgewählten POD eine fundierte wissenschaftliche Begründung zu liefern (z. B. inwiefern eine bestimmte Studie/Dosis für die Bestimmung von PDE oder OEL relevant ist). Dies erfordert eine kritische Bewertung aller verfügbaren Daten über schädliche und nicht schädliche Wirkungen und ihre potenzielle Bedeutung für die Risikobewertung beim Menschen. Zusätzlich zu den nicht-klinischen Studien liefert eine gründliche Bewertung der in klinischen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen und der Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen wertvolle Erkenntnisse für die Auswahl einer geeigneten Humandosis als einer der PODs.
- Verwendung von Anpassungsfaktoren
Die Leitlinien der EMA und des Internationalen Rates für die Harmonisierung der technischen Anforderungen an Humanarzneimittel (ICH) (Q3C und Q3D) enthalten allgemeine Vorschriften für den allgemeinen Ansatz zur Auswahl verschiedener Anpassungsfaktoren (F1-F5). Der Toxikologe sollte jedoch sein Urteilsvermögen einsetzen, um zu verstehen, wie die Anpassungsfaktoren auf der Grundlage des wahrgenommenen Risikos und/oder anderer Erwägungen wie PK-Korrektur, Akkumulationsanpassung und die Verwendung eines zusätzlichen modifizierenden Faktors zur Berücksichtigung einer Restunsicherheit in der POD-Studie zu verwenden sind. Sie sollten eine klare und solide wissenschaftliche Begründung/Rationale zur Unterstützung jedes in der Berechnung verwendeten Anpassungsfaktors liefern. Unstimmigkeiten oder eine unangemessene Verwendung von Anpassungsfaktoren können zu übermäßig konservativen oder unangemessen hohen PDE- oder OEL-Werten führen. Ein gut ausgebildeter und qualifizierter Toxikologe würde im Allgemeinen einen pragmatischen Ansatz verfolgen, der auf einer kritischen Bewertung aller verfügbaren Daten/Informationen und potenziellen Risiken beruht.
- Schlussfolgerungen und Empfehlungen
Ein qualitativ hochwertiger PDE- oder OEL-Bericht sollte eine angemessene Schlussfolgerung mit dem/den abgeleiteten PDE- oder OEL-Wert(en) aus verschiedenen PODs und einem endgültigen empfohlenen PDE- oder OEL-Wert enthalten. Im Allgemeinen gilt der niedrigste PDE- oder OEL-Wert als endgültig und wird in den Berichten empfohlen. Der Toxikologe kann jedoch aufgrund der Relevanz für den Menschen einen höheren Wert empfehlen und dies mit einer angemessenen wissenschaftlichen Begründung untermauern.
- Compliance und andere wichtige Überlegungen
Der Toxikologe ist dafür verantwortlich, dass der PDE-Bericht den Empfehlungen der EMA oder anderen länderspezifischen Richtlinien und Vorschriften entspricht, falls zutreffend. Der Bericht sollte eine Zusammenfassungsseite (in der Regel die erste oder zweite Seite) mit Angaben zum Wirkstoff, empfohlenen PDE- oder OEL-Werten (ggf. routenabhängig), Einzelheiten zur POD-Studie, einschließlich des No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)/ No Observed Effect Level (NOEL), oder der für die endgültige Berechnung des PDE- oder OEL-Werts ausgewählten Dosis enthalten.
Die Zusammenfassung sollte auch eine Liste der gemäß den Leitlinien der EMA hervorzuhebenden Gefahren enthalten. Ein qualitativ hochwertiger Bericht muss ausführliche Überlegungen zur Strategie und Methodik der PDE- bzw. OEL-Bestimmung enthalten, wobei insbesondere auf die befolgten Leitlinien oder andere wissenschaftliche Veröffentlichungen, die bei der Erstellung des Berichts verwendet wurden, verwiesen wird.
Insgesamt sollte der PDE- oder OEL-Bericht ein umfassendes wissenschaftliches Dokument sein, das alle Einzelheiten der angewandten Methodik sowie eine Zusammenfassung der Pharmakologie, Pharmakokinetik und Toxikologie, einschließlich der unerwünschten Wirkungen beim Menschen, enthält. Die Sponsoren sollten die Qualifikationen und die Erfahrung des Toxikologen bewerten und den PDE- oder OEL-Berichtsdienstleister (Lieferanten) gemäß den aktuellen Anforderungen der Guten Herstellungspraxis (GMP) qualifizieren; darüber hinaus müssen sie die Qualifikationsunterlagen aufbewahren. Unser äußerst erfahrenes und qualifiziertes Team von Toxikologen (zertifiziert durch das European Registered Toxicologists [ERT] und das Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) bei Freyr hat zahlreiche hochwertige PDE- und OEL-Berichte für Hunderte von globalen Pharmaunternehmen erstellt. Kontaktieren Sie uns für Unterstützung bei Ihren PDE/ADE- oder OEL-Anforderungen!
