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Einleitung:
Ein klinischer Stopp einesINDInvestigational New Drug) kann die Arzneimittelentwicklung erheblich stören und zu Verzögerungen und höheren Kosten führen. Aus nichtklinischer Sicht ist die Sicherstellung der Vollständigkeit, Qualität und Einhaltung der gesetzlichen Vorschriften bei nichtklinischen Daten entscheidend für die Vermeidung solcher Rückschläge. Dieser Blog befasst sich mit den häufigsten nichtklinischen Gründen für klinische Holds, mit Strategien zu deren Vermeidung und mit Maßnahmen zur Wiederherstellung, wenn ein Hold verhängt wird.
Was ist eine klinische Pause?
Eine klinische Sperre ist eine Anweisung der Food and Drug AdministrationFDA), die die Einleitung oder Fortsetzung einer klinischen Prüfung aufgrund von ungelösten Sicherheitsbedenken, Lücken in nichtklinischen Daten oder Mängeln im Prüfplan stoppt. Während eines klinischen Stopps sind die Rekrutierung und die Verabreichung von Arzneimitteln verboten, es sei denn, die FDA gewährt spezifische Ausnahmen. Ein klinischer Hold kann entweder als vollständiger klinischer Hold oder als teilweiser klinischer Hold klassifiziert werden.
Complete Clinical Hold - Damit wird die im Rahmen des IND beantragte vollständige klinische Prüfung ausgesetzt/verzögert.
Partial Clinical Hold - Im Gegensatz zueinem vollständigen Clinical Hold wird bei einem Partial Clinical Hold ein bestimmter Aspekt der klinischen Prüfung ausgesetzt/aufgeschoben. So dürfen beispielsweise ein bestimmter Prüfplan oder bestimmte Studien nicht fortgesetzt werden, während die anderen Teile der Prüfung fortgesetzt werden dürfen.
Einige der Gründe für klinische Warteschleifen
1. Fragen der Produktqualität
- Verunreinigungen oder Instabilität in der Arzneimittelformulierung sind toxikologisch nicht qualifiziert
- Fehlen einer soliden Dokumentation für den Herstellungsprozess oder die Spezifikationen
2. Pharmakologie- und Toxikologiemängel
- Unzureichende oder unvollständige präklinische Sicherheitsdaten zur Rechtfertigung der vorgeschlagenen Dosis, Art oder Dauer der klinischen Prüfung
- Schlecht durchgeführte oder nicht GLP zulassungsrelevante toxikologische Studien
- Mehrdeutigkeit der Sicherheitsmargen und Expositionswerte bei verschiedenen Tierarten
3. Unzureichende nicht-klinische Dokumentation
- Widersprüchliche oder unvollständige Datenangaben im IND
- Fehlende kritische Abschnitte/Daten wie Ergebnisse zur Pharmakodynamik, Pharmakokinetik (PK), Toxikokinetik (TK), Toxikologie oder Sicherheitspharmakologie
Wie man einen IND Clinical Hold aus nichtklinischer Sicht vermeidet
1. Gründliche und sachdienliche nichtklinische Bewertung durchführen
- Verwendung geeigneter Tiermodelle, die für die menschliche Physiologie relevant sind
- Durchführung GLP Studien für pivotale Toxizitätsbewertungen
- Abstimmung der Studiendauer auf den vorgeschlagenen Zeitplan für die klinische Prüfung, um Sicherheitsbedenken umfassend zu berücksichtigen
2. Genaue Dosisbereiche auswählen
- Festlegung des NOAEL-Wertes (no-observed-adverse-effect level) und Berechnung von Sicherheitsspannen zur Unterstützung der Dosisauswahl
- Vermeiden Sie es, ohne stichhaltige Begründung Dosen vorzuschlagen, die die nichtklinischen Sicherheitsschwellenwerte überschreiten.
3. Umfassende nichtklinische Daten bereitstellen
- Detaillierte pharmakokinetische (PK), toxikokinetische (TK) und Expositions-Wirkungs-Daten zur Unterstützung der Sicherheitsspannen beim Menschen
- die Relevanz der in Tiermodellen beobachteten Expositionswerte für die vorgeschlagene klinische Dosis klar erläutern
4. Sicherstellung einer qualitativ hochwertigen nicht-klinischen Dokumentation
- Präsentation der Daten in einem klaren, konsistenten und gut strukturierten Format, um die Überprüfung durch die Aufsichtsbehörden zu erleichtern
- Engagieren Sie erfahrene nichtklinische Autoren, um die Einhaltung von Vorschriften und Klarheit zu gewährleisten und den FDA die erforderlichen Informationen effektiv zu vermitteln.
5. Frühzeitig mit der FDA in Kontakt treten
- Nutzen Sie IND zur Erörterung des Studiendesigns, der Auswahl der Tierarten und der Rechtfertigung der Dosis, um potenzielle nicht-klinische Bedenken frühzeitig anzugehen.
6. Zusammenarbeit mit Experten/Beratern
- Zusammenarbeit mit CMC und nicht-klinischen Experten/Beratern, um die regulatorischen Anforderungen bei der IND zu verstehen.
Erholung von einem IND Clinical Hold: Nichtklinische Strategien
1. Analyse der Bedenken der FDA
- Prüfen Sie das klinische Zurückbehaltungsschreiben sorgfältig, um nicht-klinische Mängel und erforderliche Korrekturmaßnahmen zu ermitteln.
- Kategorisieren Sie Probleme in bestimmte Bereiche wie Pharmakologie, Toxikologie oder Datenlücken.
2. Nicht-klinische Lücken strategisch angehen
- Durchführung zusätzlicher GLP Studien oder Neuanalyse vorhandener Daten zur Behebung von Mängeln
- Bereitstellung zusätzlicher nichtklinischer Daten, um spezifische Bedenken der FDA auszuräumen.
3. Zusammenarbeit mit Experten
- Zusammenarbeit mit Toxikologieexperten, Auftragsforschungsinstituten (CROs) und Regulierungsberatern, um nichtklinische Studien zu beschleunigen.
4. Den Fortschritt wirksam kommunizieren
- Informieren Sie die Beteiligten über den Zeitplan für die Behebung der Sperre und stellen Sie sicher, dass die Zulassungsbehörden über den Fortschritt der Studie informiert sind.
5. Übermitteln Sie eine ausführliche Antwort
- Beheben Sie alle Mängel mit präzisen, gut dokumentierten nichtklinischen Daten, bevor Sie die Antwort bei der FDA einreichen.
- Die FDA prüft die Antworten in der Regel innerhalb von 30 Tagen, sofern alle Fragen geklärt sind.
Wichtigste Erkenntnisse
- Umfassende und GLP nichtklinische Studien sind unabdingbar, um klinische IND zu vermeiden.
- Eine frühzeitige Kontaktaufnahme mit der FDA und eine klare, qualitativ hochwertige Dokumentation verringern das Risiko von Rückschlägen bei der Regulierung erheblich.
- Im Falle eines klinischen Stopps sind strategische Planung, effiziente Kommunikation und die Zusammenarbeit mit Experten entscheidend, um nicht-klinische Mängel zu beheben und die Entwicklung umgehend wieder aufzunehmen.
Durch die Einhaltung dieser Best Practices können Sponsoren die Komplexität der nichtklinischen Anforderungen bewältigen und die Sicherheit, die Einhaltung der Vorschriften und den rechtzeitigen Fortschritt ihrer Arzneimittelentwicklungsprogramme gewährleisten.
