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Fertigarzneimittel enthalten winzige Mengen an Verunreinigungen, die an verschiedenen Stellen der Herstellung in die Arzneimittel gelangen. Dabei kann es sich um Rückstände von Katalysatoren aus der Synthese handeln oder um Verunreinigungen, die durch den Kontakt mit Produktionsanlagen, Behältern oder anderen Quellen aufgenommen werden. Diese Verunreinigungen werden im Allgemeinen als "Elementare Verunreinigungen" bezeichnet. Ihr Vorhandensein in Arzneimitteln wird als regulierungsbedürftig angesehen, da sie nicht zur Erkrankung beitragen, sondern mitunter zu potenziellen Schäden führen können.
Um diese Verunreinigungen einzudämmen, hat das US-amerikanische Arzneibuch (United States Pharmacopeia, USP) bestimmte Grenzwerte festgelegt, die auf den Leitlinien der ICH (International Conference for Harmonization) Q3D basieren. Diese Richtlinien gelten ab dem1. Januar 2018 für alle Arzneimittel. Alle Antragsteller, die neue NDAs und ANDAs für nicht kompromissfähige Arzneimittel einreichen, sollten diese Empfehlungen ebenfalls befolgen.
Wie lauten diese Empfehlungen?
- Alle Arzneimittel, die hergestellt oder verkauft werden, müssen auf elementare Verunreinigungen getestet und gemeldet werden
- Alle nutrazeutischen Produkte müssen die festgelegten Grenzwerte einhalten, wobei verschiedene organische und anorganische Elemente identifiziert werden müssen
- Sie müssen die Grenzwerte für die zulässige tägliche Exposition (PDE) für 15 elementare Verunreinigungen einhalten
- Sie müssen Arsen, Kadmium, Blei und Quecksilber einzeln quantifizieren.
- Im Verdachtsfall muss auf zusätzliche toxische Metalle (auch auf solche, die nicht in der USP-Liste aufgeführt sind) getestet werden
Den Herstellern steht es frei, die Methodik und die Verfahren der Prüfung zu wählen, solange es sich um wissenschaftlich akzeptable Analysemethoden handelt.
Auch die FDA hat im September 2015 einen Entwurf für Leitlinien auf der Grundlage der ICH-Empfehlungen herausgegeben. Sie hat die Liste der 15 in der USP aufgeführten Verunreinigungen um 9 weitere toxische Metalle ergänzt, so dass sie nun 24 umfasst. Für alle aufgeführten Verunreinigungen wurden Expositionsgrenzwerte festgelegt. In der Leitlinie werden die Analysemethoden, Validierungsverfahren und die Frage, ob sie in den Drug Master Files (DMFs) aufgeführt werden müssen, weiter erörtert.
Während das allgemeine Kapitel über den Grenzwert für elementare Verunreinigungen ab dem1. Januar 2018 gilt, hat die FDA für alle bestehenden Produkte eine Frist bis Dezember 2018 vorgesehen. Dies gibt den Herstellern einen zusätzlichen Zeitrahmen, um ihre Produktionsanlagen auf die im Rahmen dieses Mandats empfohlenen zusätzlichen guten Herstellungspraktiken vorzubereiten.
Da drei Verbände beteiligt sind und mehrere Empfehlungen ausgesprochen wurden, ist es schwierig, die genauen Kriterien zu bestimmen, die erfüllt werden müssen. Die Empfehlungen sind komplex und ihre Entschlüsselung erfordert die Unterstützung erfahrener Regulierungsbehörden. Trotz der drei Jahre, die seit Inkrafttreten des Mandats vergangen sind, hat die Zahl der Ablehnungen von NDAs für Generika zugenommen, was eine Verschärfung der Vorschriften bedeutet. Ein erfahrener Experte für die Einhaltung von Vorschriften kann den Prozess genau beschreiben. Bitte setzen Sie sich für weitere Einzelheiten mit uns in Verbindung.
