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Fertigarzneimittel enthalten winzige Mengen an Verunreinigungen, die an verschiedenen Stellen der Herstellung in die Arzneimittel gelangen. Dabei kann es sich um Rückstände von Katalysatoren aus der Synthese handeln oder um Verunreinigungen, die durch den Kontakt mit Produktionsanlagen, Behältern oder anderen Quellen aufgenommen werden. Diese Verunreinigungen werden im Allgemeinen als "Elementare Verunreinigungen" bezeichnet. Ihr Vorhandensein in Arzneimitteln wird als regulierungsbedürftig angesehen, da sie nicht zur Erkrankung beitragen, sondern mitunter zu potenziellen Schäden führen können.
Um diese Verunreinigungen einzudämmen, hat die United States Pharmacopeia (USP) supbestimmte Grenzwerte auf der Grundlage der Richtlinien der ICH International Conference for Harmonization) Q3D festgelegt. Diese Richtlinien gelten absup 1. Januar 2018 für alle Arzneimittel. Auch Antragsteller, die neue NDAs und ANDAs für nicht im Arzneibuch aufgeführte Arzneimittel einreichen, sollten diese Empfehlungen befolgen.
Wie lauten diese Empfehlungen?
- Alle Arzneimittel, die hergestellt oder verkauft werden, müssen auf elementare Verunreinigungen getestet und gemeldet werden
- Alle nutrazeutischen Produkte müssen die festgelegten Grenzwerte einhalten, wobei verschiedene organische und anorganische Elemente identifiziert werden müssen
- Sie müssen die zulässigen Tagesgrenzwerte (PDE) für 15 elementare Verunreinigungen einhalten.
- Sie müssen Arsen, Kadmium, Blei und Quecksilber einzeln quantifizieren.
- Im Verdachtsfall muss auf zusätzliche toxische Metalle (auch auf solche, die nicht in der USP-Liste aufgeführt sind) getestet werden
Den Herstellern steht es frei, die Methodik und die Verfahren der Prüfung zu wählen, solange es sich um wissenschaftlich akzeptable Analysemethoden handelt.
Die FDA im September 2015 ebenfalls einen Leitfadenentwurf auf Grundlage ICH herausgegeben. Sie hat die Liste der 15 von der USP aufgeführten Verunreinigungen um 9 weitere toxische Metalle ergänzt, sodass diese nun 24 umfasst. Für alle aufgeführten Verunreinigungen wurden Expositionsgrenzwerte festgelegt. Der Leitfaden befasst sich eingehend mit den Analysemethoden, Validierungsverfahren und der Frage, ob diese in den Drug Master Files (DMFs) erwähnt werden müssen.
Während das allgemeine Kapitel zu Grenzwerten für elementare Verunreinigungen seitsup 1sup 2018 gilt, FDA die FDA für alle bestehenden Produkte einesupbis Dezember 2018 eingeräumt. Damit erhalten Hersteller zusätzliche Zeit, um ihre Produktionsstätten an die zusätzlichen guten Herstellungspraktiken anzupassen, die im Rahmen dieser Vorschrift empfohlen werden.
Da drei Verbände beteiligt sind und mehrere Empfehlungen ausgesprochen wurden, ist es schwierig, die genauen Kriterien zu bestimmen, die erfüllt werden müssen. Die Empfehlungen sind komplex und ihre Entschlüsselung erfordert die Unterstützung erfahrener Regulierungsbehörden. Trotz der drei Jahre, die seit Inkrafttreten des Mandats vergangen sind, hat die Zahl der Ablehnungen von NDAs für Generika zugenommen, was eine Verschärfung der Vorschriften bedeutet. Ein erfahrener Experte für die Einhaltung von Vorschriften kann den Prozess genau beschreiben. Bitte setzen Sie sich für weitere Einzelheiten mit uns in Verbindung.
