FDA-Änderungen an Arzneimitteln nach der Zulassung - Entschlüsseln Sie jede Art von Änderung im Detail
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In unserem früheren Blog über die aktuellen Überlegungen der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zu Änderungen nach der Zulassung haben wir erörtert, für welche Arten von Anträgen der Leitfaden der FDA für Änderungen an Arzneimitteln nach der Zulassung gilt und welche Arten von Änderungen er hervorhebt. Da in dem Leitfaden mehrere Änderungen erörtert werden, ist es für die Aufrechterhaltung der Marktfähigkeit des Arzneimittels von entscheidender Bedeutung, die einzelnen Arten von Änderungen zu entschlüsseln, die möglichen Auswirkungen zu untersuchen und die Behörde darüber zu informieren. In dem Leitfaden wird näher erläutert, was die einzelnen Änderungen genau bedeuten. Um Ihnen einen detaillierten Überblick über die einzelnen Änderungen zu geben, gehen wir hier im Einzelnen auf sie ein, wie sie von der FDA empfohlen werden.

1. Änderungen an der Einrichtung, an der Skala und an der Ausrüstung

Selbst eine einzige Spezifikation kann das Endergebnis der gesamten Arzneimittelformulierung verändern. Die Änderungen an der Anlage, dem Maßstab oder der Ausrüstung sollten der Gesundheitsbehörde gemeldet oder mitgeteilt werden. Es ist zu beachten, dass bei diesen Änderungen die Prozessparameter nur so weit angepasst werden sollten, wie es für die Anpassung an die neue Ausrüstung erforderlich ist. Im Folgenden werden die Änderungen an der Anlage, dem Maßstab und der Ausrüstung im Einzelnen beschrieben:

  1. Änderungen an der Einrichtung:

Betriebsänderungen sind Änderungen des Standorts für die Herstellung von Zwischenprodukten, unfertigen und endgültigen Arzneimitteln sowohl für die firmeneigenen als auch für die Auftragsherstellungsanlagen. Der Antragsteller oder DMF-Inhaber ist dafür verantwortlich, dass jede neue Anlage mit den Vorschriften der aktuellen guten Herstellungspraxis (cGMP) übereinstimmt. Typische Änderungen an der Anlage, die gemeldet werden müssen, sind u. a:

  • Hinzufügung einer neuen Lohnherstellungsanlage für ein Zwischenprodukt durch den Hersteller des Arzneimittels oder einen bestehenden Lohnhersteller
  • Hinzufügung oder Verlegung einer innerbetrieblichen Zwischenfertigung an einen anderen Standort
  • Übertragung einer neuen Lohnherstellungsanlage für ein Zwischenprodukt durch den Hersteller des Arzneimittels oder einen bestehenden Lohnhersteller
  • Hinzufügung oder Verlegung einer internen Zwischenproduktionsstätte an einen anderen Standort
  • Verlagerung eines zusätzlichen Fertigungsschritts in eine Anlage, die bereits für die anderen Fertigungsschritte genutzt wird
  • Wechsel der Einrichtung für die Endreinigung oder Endbearbeitung des Arzneimittels
  • Hinzufügung einer alternativen Herstellungsanlage für den Wirkstoff
  1. Skalenänderungen:

Maßstabsänderungen sind Änderungen, die die Chargengröße außerhalb des validierten Maßstabs für Zwischenprodukte und den fertigen/unfertigen Wirkstoff betreffen. Der Abschnitt ist für Maßstabsänderungen relevant, bei denen Geräte mit den folgenden Merkmalen verwendet werden.

  • Gleiche Ausrüstung wie im aktuellen Master Batch Record (MBR) aufgeführt
  • Geräte, die sich nur in der Kapazität von den im aktuellen MBR aufgeführten Geräten unterscheiden
  • Geräte mit gleichem Baumaterial, gleicher Konstruktion und gleichem Funktionsprinzip wie die im aktuellen MBR aufgeführten Geräte
  1. Änderungen der Ausrüstung:

Sie bezieht sich auf Änderungen der Ausrüstung, die aus einem anderen Baumaterial, einer anderen Konstruktion oder einem anderen Funktionsprinzip besteht als die im aktuellen MBR aufgeführte Ausrüstung. Änderungen der Ausrüstung in einer bestehenden Produktionsstätte müssen gemeldet werden. Falls die Organisation einen Vertragshersteller hat, muss eine Qualitätsvereinbarung zwischen den Parteien getroffen werden, um sicherzustellen, dass Änderungen an Geräten, die beim Vertragshersteller vorgenommen werden, dem Stammdateninhaber gemeldet werden. Ein Wechsel zu einer neuen Ausrüstung mit anderem Konstruktionsmaterial, Design oder Funktionsprinzip hat das größte Potenzial, die physikalischen Eigenschaften des Arzneimittels nachteilig zu beeinflussen, wenn diese geänderte Ausrüstung während oder nach dem letzten Schritt oder nach nachfolgenden Verarbeitungsverfahren verwendet wird, wie z. B.,

  • Isolierung der Drogensubstanz
  • Trocknung des Wirkstoffs
  • Verringerung der Partikelgröße des Wirkstoffs

2. Änderungen der Spezifikation

Dieser Abschnitt enthält Informationen über Spezifikationsänderungen bei Rohstoffen wie Reagenzien und Lösungsmitteln, Zwischenprodukten, Arzneimittelwirkstoffen einschließlich unfertiger Arzneimittelwirkstoffe und Änderungen der Kontrollen für kritische Schritte (z. B. Tests zur Kontrolle von Reaktionsereignissen).  

  1. Spezifikationsänderungen bei Rohstoffen und Zwischenprodukten: Generell können Änderungen der Spezifikationen in folgende Kategorien eingeteilt werden:
  • Änderungen, die vorgenommen wurden, um den Änderungen des Kompendiums zu entsprechen, einschließlich der folgenden:
    • USP-Monographie oder andere Kompendienmonographien31 für die Verfügbarkeit eines Rohstoffs
    • USP-Monographie oder andere Kompendienmonographien für eine Aktualisierung des Rohstoffstatus
  • Änderungen, die eine größere Qualitätssicherheit bieten:
    • Verschärfung der Akzeptanzkriterien
    • Hinzufügen einer neuen Verunreinigungskontrolle
    • Überarbeitung eines bestehenden analytischen Verfahrens durch ein verbessertes Verfahren
    • Überarbeitung der Spezifikationen ausschließlich in Verbindung mit verbesserten Analyseverfahren
  • Andere Änderungen der Spezifikationen:
    • Lockerung der Annahmekriterien
    • Löschen eines Tests
    • Ersetzen eines bestehenden Analyseverfahrens durch ein neues Verfahren
    • Überarbeitung von Spezifikationen im Zusammenhang mit Änderungen bei Lieferanten/Güteklassen von Reagenzien oder Lösungsmitteln, einschließlich der Verwendung von recycelten Lösungsmitteln
  1. Änderungen der Spezifikation von Arzneimittelwirkstoffen:

Diese Änderungen an der Arzneimittelsubstanz oder der unfertigen Arzneimittelsubstanz umfassen Hinzufügungen, Streichungen oder Änderungen an den analytischen Verfahren. Die genaue Art der Spezifikationsänderungen ist wie folgt.

  • Wenn eine USP-Monographie verfügbar ist oder aktualisiert wird, sollten die Spezifikationen des Arzneimittels gegebenenfalls mit den Kompendienstandards aktualisiert werden.
  • Wenn ein bestehender Test gestrichen oder ein Routinetest in einen Skip-Test umgewandelt wird, muss dies angemessen begründet werden.

3. Änderungen im Herstellungsprozess

Änderungen des Herstellungsprozesses bei/nach dem letzten Lösungsschritt haben ein hohes Potenzial, das Verunreinigungsprofil und die physikalischen Eigenschaften des Arzneimittels nachteilig zu beeinflussen. Dieser Abschnitt enthält eine Reihe solcher prozessbedingter Änderungen.

  1. Änderungen, die nicht den Weg der Synthese betreffen:
  • Änderungen von Einzelvorgängen wie Hinzufügen, Streichen, Änderung der Reihenfolge oder Wiederholung eines bestehenden Einzelvorgangs auf Routinebasis
  • Hinzufügung oder Streichung von Rohstoffen wie Reagenzien und Lösungsmitteln oder Hilfsstoffen wie Harzen, Verarbeitungshilfsmitteln usw.
  • Änderungen der Lösungsmittelzusammensetzung (außer bei einem Analyseverfahren, das unter Änderungen der Spezifikationen fällt)
  • Änderungen von Prozessparametern wie Temperatur, pH-Wert, Reagenzienstöchiometrie, Zeit usw., die nicht auf Änderungen des Maßstabs oder der Ausrüstung zurückzuführen sind
  1. Änderung des Synthesewegs in einem oder mehreren Schritten:

Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass diese Änderungen ein mittleres bis hohes Potenzial haben, das Verunreinigungsprofil des Arzneimittels nachteilig zu beeinflussen. Das Herstellungsverfahren sollte unter Verwendung des neuen Synthesewegs validiert werden. Gegebenenfalls sollten Studien zur Verunreinigungsverschleppung und Spike/Purge-Studien durchgeführt werden. Die Kontrolle von mutagenen Verunreinigungen, die im endgültigen Arzneimittel enthalten sind oder erwartet werden, sollte gemäß ICH M7 (Abschnitt 4.1) bewertet werden.

4. Änderungen des Ausgangsmaterials

Änderungen beim Verkäufer des Ausgangsmaterials können das Verunreinigungsprofil eines Arzneimittels je nach Ausgangsmaterial und dessen Nähe zum Arzneimittel beeinträchtigen. Änderungen des Synthesewegs oder des Herstellungsprozesses des Ausgangsmaterials, die zu Änderungen der Spezifikation des Ausgangsmaterials führen, könnten ein höheres Risiko darstellen. Für Änderungen an pharmazeutischen Wirkstoffen gilt die in ICH Q7 beschriebene gute Herstellungspraxis.

5. Änderungen im geschlossenen System

Die Anweisungen dazu, was als Änderungen am Verschlusssystem gilt und wie damit umzugehen ist, finden sich in den von der FDA veröffentlichten Leitlinien für die Industrie. Organisationen, die Änderungen nach der Zulassung vornehmen, werden angewiesen, dem angegebenen Link zu folgen.

6. Mehrere Änderungen

Mehrfache Änderungen sind Änderungen, die eine Kombination der bisher behandelten Änderungen beinhalten. Ein Beispiel: Die Umstellung auf eine neue Quelle für Arzneimittelmaterial, die eine Änderung der Einrichtung mit sich bringt, und eine beliebige Anzahl von Änderungen im Herstellungsprozess, die möglicherweise einen anderen Syntheseweg einschließen, können als mehrfache Änderung bezeichnet werden.

Die umfangreichen Informationen über das Glossar, die Identifizierung von Änderungen an Arzneimitteln nach der Zulassung und die Art und Weise, wie diese zu melden sind, machen den Leitfaden zu einer komplexen Lektüre. Daher sollten Unternehmen einen Experten für Zulassungsangelegenheiten zu Rate ziehen, um die Kriterien für Änderungen nach der Zulassung genau zu verstehen und vorsichtig an die Einhaltung der Vorschriften heranzugehen. Informiert sein. Seien Sie vorschriftsmäßig.

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